palmitoiletanolamida en el tratamiento del dolor neuropático

Utilidad terapéutica de la palmitoiletanolamida en el tratamiento del dolor neuropático asociado a diversas afecciones patológicas: una serie de casos

Resumen: Palmitoylethanolamide (PEA), una amida de ácido graso endógeno, ha sido

demostrado que se une a un receptor en el núcleo celular - el receptor activado por el proliferador de peroxisoma - y realiza una gran variedad de funciones biológicas relacionadas con el dolor y la inflamación crónica y neuropática, como se ha demostrado en ensayos clínicos. Estos incluyen neuropatías periféricas como neuropatía diabética, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, síndrome del túnel carpiano, dolor ciático, osteoartritis, lumbago, síndrome de la cirugía de espalda fallada, dolores dentales, dolor neuropático en apoplejía y esclerosis múltiple, dolor pélvico crónico, postherpética neuralgia y dolores vaginales. Probablemente debido al hecho de que la PEA es un modulador endógeno, así como un compuesto en los alimentos, como los huevos y la leche, no se han informado efectos secundarios graves, ni tienen interacciones medicamentosas. Este artículo presenta una serie de casos que describe la aplicación y la posible eficacia y seguridad de la PEA en el tratamiento de varios síndromes asociados con el dolor crónico que responde escasamente a las terapias estándar.


Introducción

El dolor crónico y el dolor neuropático son indicaciones que son muy necesarias en la clínica y, como Loeser lo expresó con valentía recientemente, "... la falta de pruebas de los resultados de la mayoría de las cosas que los proveedores hacen por los pacientes" es una de las crisis preeminentes en el tratamiento del dolor hoy en día.1 De hecho, muchos pacientes que padecen afecciones neuropáticas tienen dolor que es refractario a los tratamientos existentes.2 En este contexto, la palmitoiletanolamida (PEA), una amida de ácido graso endógeno, está emergiendo como un agente novedoso en el tratamiento de dolor e inflamación El compuesto se usó hace muchas décadas en algunos países, pero debido a la falta de conocimiento de su mecanismo de acción, el destetado interesado. Desde la década de 1990, el interés ha aumentado nuevamente debido al descubrimiento de sus efectos en muchos paradigmas animales diferentes para el dolor y la inflamación crónica. Se clasifica como un alimento para fines médicos o como un suplemento dietético en varios países de Europa. La PEA ha demostrado eficacia en muchos modelos preclínicos animales diferentes para el dolor crónico y neuropático, y lo más importante es eficaz para reducir el dolor en el hombre en diversos ensayos clínicos en una variedad de estados de dolor.3 Se cree que el objetivo principal de la PEA es el proliferador de peroxisomas -receptor alfa activado (PPAR-α) .4 Este receptor es un regulador de las redes de genes que controlan el dolor y la inflamación5, probablemente al desconectar la cascada de señalización del factor nuclear-kappaB, 4-7 un elemento clave en la transcripción de genes proinflamatorios mediadores (citocina, quimiocinas, óxido nítrico). La PEA también tiene afinidad por los receptores GPR55 y GPR119.8 acoplados a proteínas similares a cannabinoides. Los PEA pueden influir en los canales iónicos (p. Ej., Canales de potasio) que desempeñan un papel en el dolor.9 Además, la PEA podría desensibilizar el potencial transitorio de la subfamilia del canal catiónico. 1 canales en neuronas sensoriales.10,11

Las acciones antiinflamatorias de PEA que permiten una reducción de la sensibilización periférica y central están mediadas a través de células neuronales y no neuronales. Estos últimos comprenden glía (en particular microglía, que son los macrófagos del cerebro), así como los mastocitos periféricos y centrales.12-15 Este perfil de PEA puede explicar su amplio potencial en el tratamiento de muchos trastornos diferentes relacionados con el dolor y la inflamación.

En base a este conocimiento, seleccionamos un número de pacientes resistentes al tratamiento del dolor y comenzamos a agregar PEA al régimen de tratamiento analgésico. Este artículo presenta siete casos clínicos diferentes, seis de los cuales mostraron un claro efecto beneficioso de la PEA.

Presentaciones de casos

Paciente 1

Este era un varón caucásico de 61 años que padecía cáncer de próstata metastásico. Ha estado recibiendo terapia hormonal, estramustina, hipertermia y terapia con células dendríticas experimentales desde 1996. En enero de 2009, su recuento de antígeno prostático específico aumentó a 206 ng / ml y sufría metástasis óseas en el área lumbar y pélvica. Posteriormente fue tratado con taxotere. Debido a una recaída, en octubre de 2009 se inició un protocolo experimental con cinco cursos del nuevo compuesto quimioterapéutico sagopilona. Los efectos secundarios polineuropáticos ocurrieron a partir del segundo ciclo de sagopilona; El dolor neuropático en pies y manos surgió y aumentó en intensidad, caracterizado por alodinia e hiperalgesia, aunque el paciente fue tratado con tramadol y pregabalina (hasta 300 mg / día). En diciembre de 2009, el paciente fue examinado en nuestra institución. Su puntaje de dolor fue de 7/10 en la escala de calificación numérica (NRS), con períodos de dolor máximo de 9.

Se inició el tratamiento con PEA: comprimidos de PEA 600 mg dos veces al día, independientemente de las comidas. Este régimen de tratamiento redujo el dolor rápidamente después de 3 semanas a una NRS media de 1-2. En este punto, fue posible continuar la quimioterapia con la administración continua de PEA. La NRS del paciente permaneció baja bajo terapia con metotrexato durante 3 meses. A mediados de 2010, los analgésicos tramadol y pregabalina fueron retenidos y se mantuvo estable prácticamente sin dolor, tomando ocasionalmente 500 mg de paracetamol.

Paciente 2

Este era un varón caucásico de 62 años diagnosticado con síndrome de cirugía de espalda fallada y una historia de varios

intervenciones quirúrgicas para la hernia dolorosa (1980, 1991, 2004),

incluyendo una neurólisis en 2006 después de una lesión de esquí. A pesar de estas intervenciones quirúrgicas, el paciente sufrió muchos años de dolor crónico severo con disestesia, ardor e hiperalgesia en las nalgas y la pierna derecha. Electromiografía (2009) mostró signos de denervación en L5 de la pierna derecha. Clínicamente, no hubo signos de disfunción motora, pero la sensibilidad disminuyó y apareció disestesia en las áreas de vación interior de L5 en la pierna derecha. No hubo anormalidades reflejas El tratamiento con gabapentina produjo efectos secundarios intolerables antes de que pudiera ocurrir la analgesia. Diclofenac no redujo el dolor. Cuando el paciente fue examinado en nuestra institución, se quejó de dolores crónicos y dises-tesia, obteniendo un puntaje de 7 en el NRS.

Se inició tratamiento con PEA, 600 mg dos veces al día. En 3 semanas, el dolor, las sensaciones de ardor y la disestesia disminuyeron de NRS 7 a 4 y permanecieron bajos hasta la última visita 1 mes después.

Paciente 3

Este era un hombre caucásico de 54 años que había sufrido durante los últimos 7 años de diabetes tipo II, con un régimen de tratamiento de metformina, glimepirida y liraglutida. Debido a hipertensión, hipercolesterolemia y molestias estomacales, el paciente también recibió hidroclorotiazida, una estatina y losartán. El dolor neuropático crónico, especialmente prominente en ambos pies, obtuvo un puntaje de 6 en la escala Douleur Neuropathique 417 y 7 en el NRS. Su dolor se caracterizaba por sensaciones de quemazón y lancinante y no respondía en gran medida a gabap-entin, duloxetina, crema de capsaicina, pregabalina y cannabis. Posteriormente detuvo todas las terapias analgésicas. Se inició tratamiento con PEA 600 mg comprimidos dos veces al día y ácido R-alfa-lipoico (100 mg tres veces al día, un suplemento explorado ampliamente en diabetes mellitus tipo II18-20), y el dolor disminuyó a NRS puntuación 3. Cuando después de 4 meses el paciente intentó reducir la dosis de PEA a 300 mg dos veces al día, el dolor aumentó en una semana a una puntuación NRS de 8. La dosis aumentó a PEA 600 mg comprimidos dos veces al día, y de nuevo el dolor disminuyó a 3-4 en este período. Cuatro meses más tarde, fue posible disminuir la dosificación de PEA de nuevo a 300 mg dos veces al día, sin mayor aumento del dolor. En el año siguiente, ocurrieron recaídas de dolor, y el tratamiento con 600 mg de PEA dos veces al día fue capaz de reducir el dolor a una puntuación NRS basal de 3 nuevamente en aproximadamente 10 días. Desde entonces, el paciente ha estado estable y continuó tomando 300 mg de PEA dos veces al día. Cabe señalar que PEA no tiene afinidad relevante para el CB 1 o el receptor CB 2 , lo que explica por qué este paciente respondía al PEA mientras no respondía al cannabis.

Paciente 4

Se trataba de un varón caucásico de 64 años que padecía diabetes tipo II durante 8 años, tratado con metformina. El dolor neuropático en ambos pies comenzó en 2011. Aunque el dolor fue tratado con pregabalina (225 mg / día), aún obtuvo una puntuación NRS 6. Comenzamos a prescribir de acuerdo con nuestro protocolo para dolores diabéticos, que consta de 2000 IE de vitamina D 3 , tres veces 100 mg de ácido R-alfa-lipoico y dos veces al día PEA 600 mg, junto con una crema tópica dos veces al día que consiste en adelm-idrol y capsaicina (Algonerv). Después de 3 semanas, el paciente se sintió mucho mejor, el dolor se redujo de 6 a 4, y solo por la mañana persistió algo de dolor urente. Después de 3 meses de tratamiento, el dolor se redujo a 1,5, aunque el paciente olvidó usar el ácido alfa-lipoico. Pudo reanudar sus actividades completas como diseñador industrial y estaba trabajando con mucho placer en una nueva máquina.

Paciente 5

Se trataba de un varón caucásico de 66 años que padecía una polineuropatía axonal idiopática crónica, con una puntuación media de dolor de 8 en el NRS. El diagnóstico fue respaldado por análisis electromiográfico en 2011, que muestra signos de una neuropatía axonal grave, sin ningún signo de desmielinización. Las quejas comenzaron en 2000 con ardor y hormigueo en ambos pies. El dolor neuropático comenzó después de caminar 10 millas y más. Al ser un caminante entusiasta, comenzó a sentirse muy molesto por los síntomas. Se negó a tomar analgésicos como la amitriptilina y la pregabalina debido a los efectos secundarios tan temidos. Comenzamos el tratamiento con PEA de acuerdo con nuestro protocolo, y mes a mes su dolor disminuyó. Después de 2-3 meses, el dolor se redujo a NRS 1-2 y el paciente pudo comenzar a caminar largas distancias nuevamente.

Paciente 6

Esta era una mujer caucásica de 81 años, todavía muy activa, con molestias vaginales de 25 años por liquen esclerosis. Se sometió a una vulvectomía parcial en 2008 debido a una lesión que mostraba neoplasia intraepitelial vulvar II. Su dolor fluctuaba desde ningún dolor hasta un 7 en el NRS. Ella también tenía una o más lesiones que iban y venían y una picazón muy feroz. Su médico de cabecera y varios ginecólogos y dermatólogos aconsejaron y recetaron vaselina, pomadas de vitamina E y zinc, acetenoide de triamcinolona, varios otros ungüentos locales con corticosteroides y varios tratamientos locales y sistémicos de levadura. A finales de 2010, el orinar se había vuelto muy doloroso y ya no podía andar en bicicleta. Su ginecólogo prescribió un corticoesteroide local muy fuerte, clobetasol, después de lo cual el dolor empeoró a 9-10 en el NRS. El paciente se desesperaba y pedía consejo en nuestra clínica. No pudo andar en bicicleta y su calidad de vida se vio seriamente comprometida. Ella comenzó con PEA de acuerdo con nuestro protocolo, y además de la PEA oral, le recetamos un gel vaginal local dos veces al día que contiene un precursor de palmitoiletanolamida, adelmidrol (gel de Saginil). Al día siguiente, el dolor y la picazón casi desaparecieron. Ella comenzó a pedalear nuevamente. Ella usó el gel intermitentemente durante períodos de varias semanas. Las mejoras en el dolor y la picazón duró alrededor de 6 meses. Desafortunadamente, en la segunda mitad de 2011, las lesiones reaparecieron. Se realizó otra biopsia, y su esclerosis de líquenes había progresado a carcinoma de vulva. Se realizó vulvectomía radical y linfadenectomía inguinal selectiva. El examen histopatológico no mostró metástasis. Todas las quejas habían desaparecido.

Paciente 7

Esta era una mujer caucásica de 80 años con quejas de dolor en pies y piernas, dolor lumbar y parestesia, así como entumecimiento. Las quejas comenzaron 3 años antes, cuando la electromiografía mostró signos de una leve neuropatía axonal. No se observaron signos de estenosis de la región lumbar mediante tomografía computarizada, y se diagnosticó polineuropatía axonal idiopática crónica. Debido a su avanzada edad, el paciente no deseaba tomar amitriptilina y compuestos relacionados. Su puntaje de dolor fue de 6.5 en el NRS; el tratamiento con crema de amitriptilina tópica fue ineficaz. Se añadió 600 mg de PEA dos veces al día; sin embargo, no se observó disminución del dolor. La adición de otros suplementos recetados, como la acetil-l-carnitina, tampoco disminuyó el dolor. Ella es presentada como una no respondedora. Una de las razones para esto podría ser la edad avanzada combinada con un dolor crónico inespecífico.

Discusión

Es difícil controlar el dolor neuropático y muchos pacientes experimentan un dolor que es refractario a los tratamientos existentes. Los médicos generalmente comienzan el tratamiento del dolor neuropático crónico con monoterapia. En este protocolo, la dosificación inicial es baja con la mayoría de los fármacos disponibles hasta la titulación, luego, de acuerdo con la respuesta subjetiva, la dosificación se incrementa hasta el máximo tolerado. Cuando la monoterapia resulta insuficiente, se siguen combinaciones de diversos compuestos farmacológicos que combinan inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, opioides, derivados naturales y sintéticos del cannabis y analgésicos tópicos.21-24 Hasta ahora, sin embargo, no hubo una mejora constante en la se ha logrado el tratamiento del dolor neuropático, y los ensayos clínicos recientes de analgésicos más antiguos parecen incluso mostrar una disminución de la eficacia25. Existe una necesidad urgente de compuestos nuevos e innovadores que no solo sean efectivos sino que tengan un perfil favorable en cuanto a efectos e interacciones medicamentosas. No solo el PEA muestra estas características, sino que las series de casos aquí reportadas sugieren el potencial terapéutico del PEA para diferentes estados de dolor crónico y neutropático. De hecho, en estos casos, PEA - solo o agregado a analgésicos estándar - fue capaz de reducir el dolor en un 40% -80% en comparación con los puntajes basales en el NRS. La reducción del dolor clínica inicial inducida por PEA se observó a menudo entre la semana 1 y la semana 3. Sin embargo, en algunos casos, la respuesta solo surgió después de 5 semanas de tratamiento. Ocasionalmente, como en el último caso descrito, ocurre una falta de respuesta a PEA.

PEA para proteger contra la polineuropatía dolorosa inducida por la quimioterapia

El dolor neuropático inducido por la quimioterapia (paciente 1) debe tenerse en cuenta tanto para la discapacidad asociada como para la distensión, pero también para optimizar la quimioterapia en sí misma. Recientemente, se evaluó el efecto de la PEA sobre el dolor y las funciones nerviosas en pacientes con neuropatía dolorosa inducida por quimioterapia26. En resumen, 20 pacientes sometidos a tratamiento con talidomida más bortezomib para el mieloma múltiple recibieron 300 mg de PEA dos veces al día durante 2 meses, comenzando después de la quimioterapia. inducida neu-rotoxicidad fue establecida. Aunque ninguna variable volvió a la normalidad, el dolor y todas las medidas neurofisiológicas, que evalúan las fibras Aα, Aβ y Aδ, mejoraron significativamente. Estos resultados sugieren un posible efecto neuroprotector de la PEA sobre las fibras nerviosas mielinizadas. Es importante destacar que el tratamiento concomitante de PEA permitió el mantenimiento de la dosis de quimioterapia sin un mayor deterioro de las funciones nerviosas. La capacidad de continuar la quimioterapia en pacientes que sufren de dolor neuropático, en lugar de suspender o reducir la terapia, también tendría un impacto positivo en las tasas de supervivencia. Actualmente se encuentra en progreso un estudio doble ciego multicéntrico que evalúa la eficacia y la seguridad de la PEA en el dolor neuropático inducido por la quimioterapia.

Horario de tratamiento PEA

Cumplimos con un régimen de dosificación estandarizado de PEA en casos de dolor neuropático, independientemente de su etiología o patogénesis, comenzando con PLE 600 mg sublinguales dos veces al día, para una absorción rápida y para evitar los efectos de primer paso. Después de 10 días, cambiamos a tabletas de 600 mg de PEA dos veces al día, y si el dolor se reducía lo suficiente, la dosis se reducía a 300 mg dos veces al día. Desarrollamos este programa de tratamiento

después de tratar a cientos de pacientes con dolor neuropático. En base a nuestra experiencia clínica, planteamos la hipótesis de que comenzar con la forma sublingual de PEA durante al menos 10 días podría ayudar a alcanzar rápidamente niveles terapéuticos suficientes de PEA. Esto, por supuesto, nunca ha sido investigado y es solo una impresión clínica. Después de la fase inicial de 10 días, puede comenzar el tratamiento con tabletas normales. Debido a los efectos de primer paso, la biodisponibilidad de las tabletas puede ser algo menor en comparación con la forma sublingual. Sin embargo, faltan estudios farmacocinéticos y de biodisponibilidad formales.

PEA como parte de la farmacoterapia multimodal

En nuestra serie de casos, las combinaciones con analgésicos regulares no condujeron a interacciones fármaco-fármaco, y en los siete pacientes la tolerabilidad de la PEA fue excelente. Como todos los pacientes eran resistentes al tratamiento con analgésicos previos, suponemos que la buena respuesta clínica es más que el placebo solo. Hasta la fecha, hemos tratado en nuestra clínica alrededor de 1000 pacientes que sufren dolor neuropático con PEA, a veces como monoterapia, pero principalmente combinado con cremas analgésicas tópicas que consisten en amitriptilina (5% y 10%), ketamina racémica (10%), baclofeno ( 5%) o gabapentina (10%). 27-29 La duración del tratamiento varió desde varias semanas hasta 2 años. La combinación de PEA con analgésicos como tramadol, pregabalina, gabapentina y duloxetina en nuestras manos nunca ha provocado ninguna incomodidad o interacción adversa. La combinación de PEA, a veces con otros suplementos como ácido alfa lipoico y cremas analgésicas tópicas, resulta en una reducción del dolor suficiente a buena en pacientes con dolor neuropático, sin efectos secundarios graves y con buena tolerabilidad. Los únicos efectos secundarios de PEA que hemos visto se relacionaron con una sensación de pesadez en el estómago después de tomar las tabletas y raramente malestar gastrointestinal y diarrea después de la formulación de PEA sublingual, probablemente debido a la presencia de sorbitol como edulcorante. Estos efectos secundarios rara vez fueron una razón para suspender el tratamiento. El hecho de que la PEA es un modulador endógeno y no una molécula sintética, junto con el hecho de que la PEA funciona principalmente a través del receptor PPAR-α y no, por lo que sabemos, a través del receptor PPAR-γ (también conocido como receptor de glitazona ), explica la ausencia de efectos secundarios conocidos por compuestos como glitazone y ploglitazone.

Se han informado resultados prometedores para la PEA en varios ensayos clínicos en los que se evaluó la eficacia y la seguridad del compuesto. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 636 pacientes con dolor ciático, se documentó un efecto analgésico significativo y clínicamente relevante para 300 mg y 600 mg de PEA.30 Resultados similares

se obtuvieron en un ensayo clínico aleatorizado con 85 pacientes con ciática crónica.31 La calidad de vida y la funcionalidad relacionada con la espalda mejoraron significativamente a favor de los grupos de PEA en ambos estudios. Varios estudios más pequeños que evaluaron el efecto de la PEA en otros estados de dolor también demostraron seguridad y eficacia.32-36 Hasta la fecha, se han presentado y revisado en detalle más de 20 ensayos clínicos positivos con PEA, con un total de casi 2.000 pacientes tratados3. No se han informado efectos secundarios de importancia, ni ha habido interacciones medicamentosas perjudiciales.3 En una serie de casos recientes de dolor neuropático central severo en perros de aguas de King Charles, la PEA también redujo el dolor y la inflamación de los ojos. Esto claramente respalda las propiedades analgésicas y antiinflamatorias de la PEA. Por lo tanto, la PEA puede representar una adición prometedora a nuestro régimen analgésico para el tratamiento del hombre y de los animales de compañía, con potencial para una buena tolerabilidad. En todo el mundo, más de 800,000 pacientes han sido tratados con PEA, la mayoría en Italia y España, con algunos en los Países Bajos, Alemania, el Reino Unido, Canadá y los EE. UU., Y no se han informado efectos secundarios graves (Epitech, datos de archivo).

Conclusión

La PEA representa una adición prometedora a nuestro arsenal terapéutico para el dolor neuropático, con potencial para una buena tolerabilidad y una baja propensión a los efectos secundarios.

Revelación

Los autores informan que no hay conflictos de intereses en este trabajo.

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