Utilidad terapéutica de la palmitoiletanolamida en el tratamiento del dolor neuropático asociado con diversas afecciones patológicas: una serie de casos

Utilidad terapéutica de la palmitoiletanolamida en el tratamiento del dolor neuropático asociado con diversas afecciones patológicas: una serie de casos



Resumen : Se ha demostrado que la palmitoiletanolamida (PEA), una amida endógena de ácidos grasos, se une a un receptor en el núcleo celular, el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, y desempeña una gran variedad de funciones biológicas relacionadas con el dolor crónico y neuropático y la inflamación. Como se ha demostrado en ensayos clínicos. Estas incluyen neuropatías periféricas, como neuropatía diabética, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, síndrome del túnel carpiano, dolor ciático, osteoartritis, dolor lumbar, síndrome de cirugía de espalda fallida, dolores dentales, dolor neuropático en apoplejía y esclerosis múltiple, dolor pélvico crónico, postherpético Neuralgia, y dolores vaginales. Probablemente debido al hecho de que la PEA es un modulador endógeno, así como un compuesto en los alimentos, como los huevos y la leche, no se han reportado efectos secundarios graves ni interacciones entre medicamentos. Este artículo presenta una serie de casos que describen la aplicación y la eficacia y seguridad potenciales de la PEA en el tratamiento de varios síndromes asociados con el dolor crónico que responde poco a las terapias estándar.


Palabras clave: endocannabinoide, crónica, neuropatía, quimioterapia, picazón, polineuropatía

Introducción

El dolor crónico y el dolor neuropático son indicios de que hay una gran necesidad en la clínica, y como Loeser lo expresó audazmente recientemente, "... la falta de evidencia de los resultados de la mayoría de las cosas que hacen los proveedores para los pacientes" es una de las crisis preeminentes en el manejo del dolor hoy.

1: De hecho, muchos pacientes que sufren afecciones neuropáticas tienen un dolor refractario a los tratamientos existentes.

2: En este contexto, la palmitoiletanolamida (PEA), una amida de ácido graso endógeno, está surgiendo como un nuevo agente en el tratamiento del dolor y la inflamación. El compuesto se usó hace muchas décadas en algunos países, pero debido a la falta de información sobre su mecanismo de acción, los interesados se retiraron. Desde la década de 1990, el interés volvió a surgir debido al descubrimiento de sus efectos en muchos paradigmas animales diferentes para el dolor y la inflamación crónica. Está clasificado como un alimento para fines médicos o como un suplemento dietético en varios países de Europa.

La PEA ha demostrado eficacia en muchos modelos animales preclínicos diferentes para el dolor crónico y neuropático, y lo más importante es que es eficaz para reducir el dolor en el hombre en varios ensayos clínicos en una variedad de estados de dolor.

3 : Se piensa que el principal objetivo de la PEA es el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α).

4 : Este receptor es un regulador de las redes de genes que controlan el dolor y la inflamación.

5: probablemente desactivando la cascada de señalización del factor nuclear kappaB, 4–7 es un elemento clave en la transcripción de genes para mediadores proinflamatorios (citoquinas, quimiocinas, óxido nítrico). La PEA también tiene afinidad con los receptores acoplados a la proteína G similares a los cannabinoides GPR55 y GPR119.8 La PEA puede influir en los canales iónicos (por ejemplo, los canales de potasio) que desempeñan un papel en el dolor.9 Además, la PEA podría desensibilizar el receptor transitorio potencial canal de catión subfamilia V miembro 1 canales en neuronas sensoriales. 10,11

Las acciones antiinflamatorias de la PEA que permiten una reducción de la sensibilización central y periférica están mediadas a través de las células neuronales y no neuronales. Los últimos comprenden la glía (en particular la microglía, que son los macrófagos del cerebro), así como los mastocitos periféricos y centrales12-12. Este perfil de la PEA puede explicar su amplio potencial para tratar muchos trastornos diferentes relacionados con el dolor y la inflamación16.

Sobre la base de este conocimiento, seleccionamos una serie de pacientes resistentes al tratamiento del dolor y comenzamos a agregar PEA al régimen de tratamiento analgésico. Este artículo presenta siete casos clínicos diferentes, seis de los cuales mostraron un claro efecto beneficioso de la PEA.

Presentaciones de casos

Paciente 1

Este era un hombre caucásico de 61 años que sufría de cáncer de próstata metastásico. Ha estado recibiendo terapia hormonal, estramustina, hipertermia y terapia experimental con células dendríticas desde 1996. En enero de 2009, el recuento de antígenos específicos de la próstata aumentó a 206 ng / mL, y sufrió metástasis óseas en el área lumbar y pélvica. Posteriormente fue tratado con taxotere. Debido a una recaída, en octubre de 2009 se inició un protocolo experimental con cinco cursos del nuevo compuesto quimioterapéutico sagopilona. Los efectos secundarios polineuropáticos se produjeron a partir del segundo ciclo de la sagopilona; El dolor neuropático en ambos pies y manos emergió y aumentó en intensidad, caracterizado por alodinia e hiperalgesia, aunque el paciente fue tratado con tramadol y pregabalina (hasta 300 mg / día). En diciembre de 2009, el paciente fue examinado en nuestra institución. Su puntuación de dolor fue de 7/10 en la escala de calificación numérica (NRS), con períodos de máximo dolor de 9.

Se inició tratamiento con PEA: comprimidos de PEA 600 mg dos veces al día, independientemente de las comidas. Este régimen de tratamiento redujo el dolor rápidamente después de 3 semanas a una NRS media de 1-2. En este punto, fue posible continuar la quimioterapia con la administración continua de la PEA. La NRS del paciente permaneció baja durante el tratamiento con metotrexato durante 3 meses. A mediados de 2010, los analgésicos tramadol y pregabalina fueron retenidos y se mantuvo estable sin prácticamente dolor, tomando ocasionalmente 500 mg de paracetamol.


Paciente 2

Intervenciones quirúrgicas para la hernia dolorosa (1980, 1991, 2004), incluida una neurólisis en 2006 después de una lesión en el esquí. A pesar de estas intervenciones quirúrgicas, el paciente sufrió muchos años de dolor crónico severo con disestesia, ardor e hiperalgesia en las nalgas y la pierna derecha. La electromiografía (2009) mostró signos de denervación en L5 de la pierna derecha. Clínicamente, no hubo signos de disfunción motora, pero la sensibilidad disminuyó y apareció disestesia en las áreas de ventilación interna de L5 en la pierna derecha. No hubo anormalidades reflejas. El tratamiento con gabapentina produjo efectos secundarios intolerantes antes de que pudiera ocurrir la analgesia. El diclofenaco no redujo el dolor. Cuando el paciente fue examinado en nuestra institución, se quejó de dolores crónicos y disesia, con un puntaje de 7 en el NRS.

Se inició tratamiento con PEA, 600 mg dos veces al día. En 3 semanas, el dolor, las sensaciones de ardor y la disestesia disminuyeron de NRS 7 a 4 y se mantuvieron bajos hasta la última visita 1 mes después.


Paciente 3

Este era un hombre caucásico de 54 años que había sufrido durante los últimos 7 años de diabetes tipo II, con un régimen de tratamiento de metformina, glimepirida y liraglutida. Debido a la hipertensión, la hipercolesterolemia y las molestias estomacales, el paciente también recibió hidroclorotiazida, una estatina y losartán. El dolor neuropático crónico, especialmente prominente en ambos pies, obtuvo 6 en la escala 417 de Douleur Neuropathique y 7 en la NRS. Su dolor se caracterizaba por sensaciones de ardor y lancinante y en gran medida no respondía a la gabapentina, duloxetina, crema de capsaicina, pregabalina y cannabis. Posteriormente detuvo todas las terapias analgésicas. Se inició el tratamiento con comprimidos de PEA 600 mg dos veces al día y ácido R-alfa-lipoico (100 mg tres veces al día, un suplemento ampliamente explorado en la diabetes mellitus tipo II18-20) y el dolor bajó a la puntuación NRS 3. Cuando después de 4 meses el paciente intentó reducir la dosis de PEA a 300 mg dos veces al día, el dolor aumentó en una semana a un puntaje NRS de 8. La dosis aumentó a comprimidos de PEA 600 mg dos veces al día, y nuevamente el dolor disminuyó a 3–4 dentro de este período. Cuatro meses después, fue posible disminuir la dosis de PEA nuevamente a 300 mg dos veces al día, sin un aumento adicional del dolor. En el año siguiente, se produjeron recaídas de dolor y el tratamiento con 600 mg de PEA dos veces al día pudo reducir el dolor a una puntuación de NRS inicial de 3 nuevamente en aproximadamente 10 días. Desde entonces, el paciente se mantuvo estable y continuó tomando PEA 300 mg dos veces al día. Se debe tener en cuenta que la PEA no tiene afinidad relevante con el CB ni con el CB1 2 Este era un hombre caucásico de 62 años diagnosticado con un síndrome de cirugía de espalda fallida y un historial de varios receptores, explicando por qué este paciente respondió en la PEA mientras que un no respondedor en el cannabis.


Paciente 4

Este era un varón caucásico de 64 años que sufría de diabetes tipo II durante 8 años, tratado con metformina. El dolor neuropático en ambos pies comenzó en 2011. Aunque el dolor se trató con pregabalina (225 mg / día), todavía obtuvo NRS 6. Comenzamos a prescribir de acuerdo con nuestro protocolo para dolores diabéticos, que consiste en 2000 IE de vitamina D, tres veces

100 mg de ácido R-alfa-lipoico y dos veces al día PEA 600 mg, junto con una crema tópica dos veces al día que consiste en adelmidrol y capsaicina (Algonerv). Después de 3 semanas, el paciente se sintió mucho mejor, el dolor se redujo de 6 a 4, y solo en la mañana quedó algo de dolor ardiente. Después de 3 meses de tratamiento, el dolor se redujo a 1,5, aunque el paciente olvidó usar el ácido alfa lipoico. Fue capaz de reanudar todas sus actividades como diseñador industrial y estaba trabajando con mucho placer en una nueva máquina.


Paciente 5

Este era un hombre caucásico de 66 años de edad que sufría polineuropatía axonal idiopática crónica, con un puntaje promedio de dolor de 8 en la NRS. El diagnóstico fue apoyado por un análisis electromiográfico en 2011, mostrando signos de una neuropatía axonal severa, sin ningún signo de desmielinización. Las quejas comenzaron en 2000 con ardor y hormigueo en ambos pies. El dolor neuropático comenzó después de caminar 10 millas y más. Siendo un caminante entusiasta, comenzó a sentirse muy molesto por los síntomas. Se negó a tomar analgésicos como la amitriptilina y la pregabalina debido a los temidos efectos secundarios. Comenzamos el tratamiento con PEA de acuerdo con nuestro protocolo, y mes a mes su dolor disminuyó. Después

De 2 a 3 meses, el dolor se redujo a NRS 1-2 y el paciente pudo comenzar a caminar largas distancias nuevamente.


Paciente 6

Esta era una mujer caucásica de 81 años, todavía muy activa, con 25 años de afecciones vaginales por esclerosis líquida. Se sometió a una vulvectomía parcial en 2008 debido a una lesión que mostró neoplasia intraepitelial vulvar II. Su dolor fluctuó de ningún dolor a un 7 en el NRS. Ella también tenía una o más lesiones que iban y venían y una picazón muy feroz. Su médico de familia y varios ginecólogos y dermatólogos aconsejaron y prescribieron vaselina, vitamina E y pomadas de zinc, triamcinolona acetenoide, varias otras pomadas de corticosteroides locales y varios tratamientos locales y sistémicos de levadura. A finales de 2010, la orina se había vuelto muy dolorosa y ya no podía andar en bicicleta. Su ginecólogo le recetó un corticosteroide local muy fuerte, el clobetasol, después de lo cual el dolor empeoró a 9-10 en la NRS. El paciente se desesperó y pidió consejo en nuestra clínica. No pudo montar su bicicleta y su calidad de vida se vio gravemente comprometida. Comenzó con PEA de acuerdo con nuestro protocolo y, además de la PEA oral, le recetamos un gel vaginal local dos veces al día que contiene un precursor de palmitoiletanolamida, adelmidrol (gel de Saginil). Al día siguiente, el dolor y la picazón casi desaparecieron. Ella comenzó a pedalear de nuevo. Ella usó el gel intermitentemente durante períodos de varias semanas. Las mejoras en el dolor y la picazón duraron alrededor de 6 meses. Desafortunadamente, en la segunda mitad de 2011, reaparecieron las lesiones. Se realizó otra biopsia y su esclerosis líquida había progresado a carcinoma de vulva. Se realizó una vulvectomía radical y linfadenectomía inguinal selectiva. El examen histopatológico no mostró metástasis. Todas las quejas se habían ido.


Paciente 7

Esta era una mujer caucásica de 80 años de edad con dolor en los pies y piernas, dolor lumbar y parestesia, así como entumecimiento. Las quejas comenzaron 3 años antes, cuando la electromiografía mostraba signos de una ligera neuropatía axonal. No se evidenció ningún signo de estenosis de la región lumbar mediante tomografía computarizada y se diagnosticó polineuropatía axonal idiopática crónica. Debido a su edad avanzada, la paciente no deseaba tomar amitriptilina y compuestos relacionados. Su puntuación de dolor fue de 6.5 en el NRS; El tratamiento con crema de amitriptilina tópica no fue efectivo. Se añadió PEA 600 mg dos veces al día; sin embargo, no se observó disminución del dolor. La adición de otros suplementos prescritos, como la acetil-l-carnitina, tampoco disminuyó el dolor. Ella se presenta como un no respondedor. Una de las razones de esto podría haber sido la edad avanzada combinada con un dolor crónico inespecífico.

Discusión

El dolor neuropático es difícil de manejar y muchos pacientes experimentan un dolor que es refractario a los tratamientos existentes. Los médicos generalmente comienzan el tratamiento para el dolor neuropático crónico con monoterapia. En este protocolo, la dosis inicial es baja con la mayoría de los medicamentos disponibles hasta la titulación, luego, de acuerdo con la respuesta subjetiva, la dosis se incrementa al máximo tolerado. Cuando la monoterapia resulta insuficiente, siguen las combinaciones de diversos compuestos farmacológicos, combinando inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, opioides, derivados naturales y sintéticos del cannabis y analgésicos tópicos.21-224. se ha logrado el tratamiento del dolor neuropático, y los ensayos clínicos recientes de analgésicos más viejos parecen mostrar incluso una disminución de la eficacia.25 Claramente existe una necesidad urgente de nuevos compuestos innovadores que no solo sean efectivos sino que tengan un perfil favorable en términos de lado. Efectos e interacciones medicamentosas. La PEA no solo muestra estas características, sino que la serie de casos que se informa aquí sugiere el potencial terapéutico de la PEA para diferentes estados de dolor crónico y neuropático. De hecho, en estos casos, la PEA, sola o agregada a los analgésicos estándar, fue capaz de reducir el dolor mediante

40% -80% en comparación con las puntuaciones de referencia en el NRS. La reducción del dolor clínico relevante inicial inducida por PEA se observó a menudo entre la semana 1 y la semana 3. Sin embargo, en algunos casos, la respuesta solo surgió después de 5 semanas de tratamiento. Ocasionalmente, como en el último caso descrito, no se responde a la PEA.

PEA para proteger contra la polineuropatía dolorosa inducida por la quimioterapia El dolor neuropático inducido por la quimioterapia (paciente 1) se debe tener en cuenta tanto para la discapacidad asociada como para el estrés, pero también para optimizar la quimioterapia en sí. Recientemente, se evaluó el efecto de la PEA sobre el dolor y las funciones nerviosas en pacientes con neuropatía dolorosa inducida por quimioterapia.26 En resumen, 20 pacientes que recibieron tratamiento con talidomida más bortezomib para el mieloma múltiple recibieron 300 mg de PEA dos veces al día durante 2 meses, comenzando después de la quimioterapia. Se estableció la neurotoxicidad inducida. Aunque ninguna variable volvió a la normalidad, el dolor y todas las medidas neurofisiológicas (evaluación de las fibras Aα, Aβ y Aδ) mejoraron significativamente. Estos resultados sugieren un posible efecto neuroprotector de la PEA en las fibras nerviosas mielinizadas. Es importante destacar que el tratamiento concomitante de la PEA permitió el mantenimiento de la dosis quimioterapéutica sin un mayor deterioro de las funciones nerviosas. La capacidad de continuar la quimioterapia en pacientes que sufren dolor neuropático, en lugar de interrumpir o reducir la terapia, también tendría un impacto positivo en las tasas de supervivencia. Un estudio multicéntrico doble ciego que evalúa la eficacia y seguridad de la PEA en el dolor neuropático inducido por quimioterapia está actualmente en progreso.


Horario de tratamiento PEA

Nos adherimos a un régimen de dosificación estandarizado de AEP en casos de dolor neuropático, independientemente de su etiología o patogénesis, comenzando con 600 mg de PEA sublingual dos veces al día, para una rápida absorción y para evitar los efectos de primer paso. Después

10 días, cambiamos a tabletas de 600 mg de PEA dos veces al día, y si el dolor se reducía lo suficiente, la dosis se reducía a 300 mg dos veces al día. Desarrollamos este horario de tratamiento.

Después de tratar a cientos de pacientes con dolor neuropático. Basándonos en nuestra experiencia clínica, suponemos que comenzar con la forma sublingual de PEA durante al menos 10 días podría ayudar a alcanzar rápidamente niveles terapéuticos suficientes de PEA. Por supuesto, esto nunca se ha investigado y es solo una impresión clínica. Después de la fase inicial de 10 días, puede comenzar el tratamiento con comprimidos normales. Debido a los efectos de primer paso, la biodisponibilidad de las tabletas podría ser algo menor en comparación con la forma sublingual. Sin embargo, faltan estudios formales de farmacocinética y biodisponibilidad.


PEA como parte de la farmacoterapia multimodal

En nuestra serie de casos, las combinaciones con analgésicos regulares no dieron lugar a interacciones entre medicamentos, y en los siete pacientes, la tolerabilidad de la PEA fue excelente. Como todos los pacientes eran resistentes al tratamiento con analgésicos anteriores, suponemos que la buena respuesta clínica es más que un placebo solo. Hasta la fecha, hemos tratado en nuestra clínica a aproximadamente 1000 pacientes con dolor neuropático con PEA, a veces como monoterapia, pero en su mayoría combinados con cremas analgésicas tópicas que consisten en amitriptilina (5% y 10%), ketamina racémica (10%), baclofeno ( 5%), o gabapentina (10%). 27–29 La duración del tratamiento varió desde varias semanas hasta 2 años. La combinación de PEA con analgésicos como tramadol, pregabalina, gabapentina y duloxetina en nuestras manos nunca ha provocado molestias ni interacciones adversas. La combinación de PEA, a veces con otros suplementos como el ácido alfa lipoico y las cremas analgésicas tópicas, resulta en una reducción del dolor suficiente a buena en pacientes con dolor neuropático, sin efectos secundarios graves y con buena tolerancia. Los únicos efectos secundarios de la PEA que hemos visto se relacionaron con una sensación de pesadez en el estómago después de tomar los comprimidos y, rara vez, de molestias gastrointestinales y diarrea después de la formulación de PEA sublingual, probablemente debido a la presencia de sorbitol como edulcorante. Estos efectos secundarios rara vez fueron una razón para interrumpir el tratamiento. El hecho de que PEA es un modulador endógeno y no una molécula sintética, junto con el hecho de que PEA funciona principalmente a través del receptor PPAR-α y no, por lo que sabemos, a través del receptor PPAR-γ (también conocido como receptor de glitazona). ), explica la ausencia de efectos secundarios conocidos para compuestos como la glitazona y la ploglitazona.

Se han reportado resultados prometedores para la PEA en varios ensayos clínicos en los que el compuesto fue evaluado por su eficacia y seguridad. En un ensayo clínico aleatorizado pivotal, doble ciego, controlado con placebo, de 636 pacientes con dolor ciático, se documentó un efecto analgésico significativo y clínicamente relevante para 300 mg y 600 mg de PEA.30 Resultados similares

se obtuvieron en un ensayo clínico aleatorizado con 85 pacientes ciáticos crónicos.31 La calidad de vida y la funcionalidad relacionada con la espalda mejoraron significativamente a favor de los grupos PEA en ambos estudios. Varios estudios más pequeños que evaluaron el efecto de la PEA en otros estados de dolor también demostraron seguridad y eficacia32–36. Hasta la fecha, más de 20 ensayos clínicos positivos con PEA se han presentado y revisado en detalle, con un total de casi 2000 pacientes tratados.3 No se han reportado efectos secundarios notorios, ni ha habido interacciones perjudiciales de fármaco a fármaco.3 En una reciente serie de casos de dolor neuropático central severo en los perros de aguas de King Charles, la PEA también redujo el dolor y la inflamación de los ojos. Esto apoya claramente las propiedades analgésicas y antiinflamatorias de la PEA. Por lo tanto, la PEA puede representar una adición prometedora a nuestro régimen analgésico para el tratamiento del hombre así como para los animales de compañía, con un potencial de buena tolerabilidad. En todo el mundo, más de 800,000 pacientes han sido tratados con PEA, la mayoría en Italia y España, algunos en los Países Bajos, Alemania, Reino Unido, Canadá y los Estados Unidos, y no se han reportado efectos secundarios graves (Epitech, datos sobre expediente).

Conclusión

La PEA representa una adición prometedora a nuestro arsenal terapéutico para el dolor neuropático, con un potencial de buena tolerabilidad y una baja propensión a los efectos secundarios.