Seguridad y metabolismo de la administración a largo plazo de NIAGEN (cloruro de ribosido de nicotinamida) en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de adultos sanos con sobrepeso

Resumen

El ribosido de nicotinamida (NR) es una vitamina precursora de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) recientemente descubierta. Una forma cristalina de cloruro NR denominada NIAGEN es generalmente reconocida como segura (GRAS) para su uso en alimentos y es objeto de dos notificaciones de nuevos ingredientes dietéticos para su uso en suplementos dietéticos. Para evaluar la cinética y la dependencia de la dosis de la disponibilidad y seguridad oral de NR en hombres y mujeres con sobrepeso, pero por lo demás sanos, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El consumo de 100, 300 y 1000 mg NR depende de la dosis y aumentó significativamente el NAD + en sangre total (es decir, 22%, 51% y 142%) y otros metabolitos de NAD + en 2 semanas. Los aumentos se mantuvieron durante el resto del estudio. No hubo informes de enrojecimiento y no hubo diferencias significativas en los eventos adversos entre el NR y los grupos tratados con placebo o entre grupos a diferentes dosis de NR. NR tampoco elevó el colesterol de lipoproteínas de baja densidad ni desreguló el metabolismo de 1 carbono. Juntos, estos datos apoyan el desarrollo de un límite máximo de consumo tolerable para NR basado en datos humanos.

Introducción

Las coenzimas NAD + NAD +, NADH, NADP + y NADPH son los reguladores centrales del metabolismo. Son necesarios para la oxidación del combustible, la generación de ATP, la gluconeogénesis, la cetogénesis, la producción de fosfatos de pentosa, el hemo, los lípidos, las hormonas esteroides y la desintoxicación de especies de radicales libres. NAD + también es un sustrato consumido de enzimas que polimerizan y / o transfieren ADPribosa, forman ADPribosa cíclica (sintetasas de ADPribosa cíclicas) y desacilan sustratos de proteína lisina (sirtuinas) con la producción de productos acil-ADPribosyl. Las polimerasas de poli (ADPribosa) (PARP) señalan el daño del ADN para ensamblar la maquinaria de reparación, mientras que las sintetasas cíclicas de ADPribosa producen segundos mensajeros que movilizan los iones de calcio de los depósitos intracelulares, y las sirtuinas influyen en la expresión génica y las actividades proteicas en virtud de la inversión de las modificaciones de proteínas posteriores a la traducción. . A la luz de los importantes roles de las coenzimas de NAD + en el metabolismo y en la mediación de algunos de los beneficios de la restricción calórica a través de las sirtuinas por la longevidad, existe un renovado interés en la síntesis y mantenimiento del metaboloma de NAD +.

Todos los tejidos producen NAD + a partir de nicotinamida (NAM) o el precursor de NAD + recientemente identificado, el ribosido de nicotinamida (NR) Algunos tejidos pueden producir NAD + a partir de triptófano de novo y ácido nicotínico (NA), aunque la generación de NAD + a partir de triptófano es mucho menos eficiente que a partir de los precursores de vitaminas de NA, NAM o NR, que se denominan colectivamente vitamina B3. NAD + también puede ser respaldado por precursores de la dieta. Por ejemplo, la pelagra, una enfermedad de deficiencia de precursores de NAD +, puede prevenirse o tratarse con aproximadamente 15 mg / día de NA o NAM o con 60 veces más triptófano. Es importante destacar que, a pesar de los sistemas homeostáticos y la ingesta dietética de precursores de NAD +, ahora se sabe que los niveles de coenzimas de NAD + son continuamente desafiados por el estrés metabólico. En los hígados de ratones con diabetes tipo 2 y sobrealimentados, los niveles de NADPH están notablemente deprimidos, mientras que en la pérdida auditiva inducida por el ruido, la insuficiencia cardíaca1, el daño a los nervios periféricos, la lesión cerebral central y el hígado de un ratón lactante, los niveles de NAD + están comprometidos. Además, se ha informado que los niveles de NAD + disminuyen en respuesta al daño del ADN, el metabolismo del alcohol y el envejecimiento, y la expresión de la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), la enzima requerida para el rescate de NAM, disminuye con el envejecimiento y la inflamación crónica. Por lo tanto, considerando las relaciones entre NAD +, el estrés metabólico y el envejecimiento, los científicos nutricionales ahora están investigando si la ingestión de niveles más altos de una vitamina B3 debería ser parte de un enfoque basado en la evidencia para optimizar la salud.

Aunque NA, NAM y NR producen NAD + y NADP +, es importante tener en cuenta que cada precursor tiene efectos únicos fisiológicamente. NA puede disminuir los lípidos en la sangre y se usa para tratar la dislipidemia. A dosis superiores a 50 mg / día, NA también puede inducir enrojecimiento. Por el contrario, NAM no reduce los lípidos en la sangre ni causa enrojecimiento, se ha informado que es un inhibidor de la sirtuina en dosis altas y parece tener un mayor efecto en la elevación de los niveles sanguíneos de homocisteína (HCY) en humanos que el NA a través de su metabolismo a 1- metilnicotinamida (MeNAM). En levadura, NR activa SIR2 y extiende la vida útil replicativa. En modelos de ratones, NR previene el aumento de peso inducido por la dieta alta en grasas, el hígado graso y la neuropatía periférica diabética, la pérdida auditiva inducida por el ruido, la insuficiencia cardíaca y la lesión cerebral central. Además, la NR oral mejora en gran medida la supervivencia y la regeneración de células madre hematopoyéticas después de la irradiación de ratones, una actividad que no se observó en ratones suplementados con NA o NAM. En ratas, la NR oral promueve la resistencia y la reversión de la neuropatía quimioterapéutica. En ratones, la NR oral aumenta los niveles hepáticos del metaboloma NAD + con una farmacocinética que es superior a la de NA y NAM. Además, las ratas y ratas hembras posparto a las que se les administró NR mostraron una mayor lactancia y produjeron crías que son más fuertes, menos ansiosas, tienen mejor memoria y han mejorado la neurogénesis y la composición corporal del hipocampo adulto como adultos. Debido a que NR no causa enrojecimiento ni inhibe las sirtuinas y los genes (NRK1 y NRK2) requeridos para el metabolismo de NR a NAD + están regulados positivamente en condiciones de estrés metabólico, NR tiene un potencial particularmente fuerte como una vitamina B3 distinta para apoyar el bienestar humano durante el metabolismo Estrés y envejecimiento.

En una variedad de modelos animales, el mononucleótido de nicotinamida (NMN), la forma 5'-fosforilada de NR, también se ha mostrado prometedora en condiciones de estrés metabólico y envejecimiento. Además, se ha propuesto que la proteína de membrana multiespacio Slc12a8 expresada en el intestino, previamente anotada como un transportador de Na + / K + Cl−, sea un transportador específico de mononucleótido de nicotinamida (NMN). Sin embargo, la asignación de Slc12a8 como transportador de NMN se produjo sin un ensayo confiable de EM en tándem LC para la concentración esperada de NMN y es inconsistente con la evidencia genética, biológica celular y farmacológica de múltiples estudios que demuestran que NMN se convierte extracelularmente en NAM y NR antes de la conversión intracelular a NMN y al resto del metaboloma NAD. Si bien es posible que surjan datos que muestren un transporte convincente de NMN en uno o más tejidos, la opinión consensuada es que NMN es un metabolito circulante útil que hace que NR esté disponible en las membranas plasmáticas, que expresan la actividad 5'-nucleotidasa de CD7. Hasta donde sabemos, las pruebas de seguridad y disponibilidad oral humana de NMN aún no están disponibles.

Se ha evaluado una forma cristalina de cloruro de NR denominado NIAGEN en una batería de estudios preclínicos que incluyen un ensayo de mutagénesis inversa bacteriana, un ensayo de aberración cromosómica in vitro, un ensayo de nucleo vivómico y una toxicología aguda de ratas de 14 días y 90 días. En el estudio de toxicología de 90 días, NR tenía un perfil de toxicidad similar al NAM a dosis equimolares, el nivel de efecto adverso más bajo observado (LOAEL) para NR fue de 1000 mg / kg / día, y el nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) fue 300 mg / kg / día. NIAGEN es generalmente reconocido como seguro (GRAS) en los Estados Unidos para su uso en productos alimenticios y está sujeto a dos nuevas notificaciones de ingredientes dietéticos, que se presentaron ante la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos sin objeción.

Hasta la fecha, NR también se ha probado en seis ensayos clínicos. El primer ensayo clínico de NR estableció la disponibilidad oral segura de dosis únicas y el curso de tiempo mediante el cual NR eleva el metaboloma NAD de sangre humana. El segundo ensayo proporcionó datos de seguridad adicionales para personas sanas que toman NR durante 8 días. El tercer y cuarto ensayo abordaron la seguridad de NR en personas sanas, ya sea tomando 500 mg de NR dos veces al día durante 6 semanas o la combinación de hasta 500 mg de NR y 100 mg de pterostilbeno por día durante 8 semanas. Mientras que Dellinger et al. encontraron que la combinación de NR y pterostilbeno aumentó significativamente el colesterol proteico de baja densidad (LDL-C) de una manera dependiente del tiempo y de la dosis, no se observaron aumentos significativos en LDL-C después de la administración de NR solo. Un quinto ensayo clínico documentó la seguridad y la tolerancia de ingerir 2 gramos de NR por día durante 12 semanas en hombres obesos y los análisis post hoc sugirieron que hubo una mejora en el hígado graso en el grupo tratado con NR. En un sexto ensayo clínico, dosis únicas de 500 mg de NR deprimieron los marcadores de daño oxidativo al tiempo que aumentaban el rendimiento de NADPH y el ejercicio en personas mayores.

Para abordar la disponibilidad oral y la seguridad de NR dependientes de la dosis en adultos con sobrepeso y la seguridad de NR diaria sin pterostilbeno, incluidos los efectos sobre el LDL-C y los niveles sanguíneos de HCY, realizamos un ensayo aleatorizado, controlado con placebo de 8 semanas con 3 dosis de NR en adultos con sobrepeso pero por lo demás sanos. Aquí mostramos que una vez al día, las dosis de NR de hasta 1 gramo por día son seguras y están disponibles por vía oral. La sangre NAD + aumentó en los sujetos del estudio de una manera dependiente de la dosis, con niveles de NAD + que alcanzaron niveles aumentados de 14% a 114% en 2 semanas que se mantuvieron. También establecemos que la ingestión diaria de dosis altas de NR no eleva el LDL-C o el plasma HCY.