La PEA puede reducir la cantidad de células de mástil degranuladas y la extravasación de plasma inducida por la inyección de sustancia P en el pabellón auricular del ratón

Enfermedades inflamatorias

Los efectos antiinflamatorios de la PEA parecen estar relacionados principalmente con su capacidad para modular la activación y la desgranulación de los mastocitos, y esta acción también se conoce como mecanismo ALIA (antagonismo de la inflamación local autacoide) (Aloe et al., 1993; Facci et al. ., 1995). La primera evidencia de los efectos antiinflamatorios de la PEA en modelos animales fue reportada por Mazzari et al. (1996), quienes demostraron que la PEA administrada por vía oral puede disminuir la cantidad de mastocitos degranulados y la extravasación de plasma inducida por la inyección de sustancia P en la oreja de ratón (Mazzari et al., 1996). La PEA oral también redujo el edema de la pata inducido por carragenina, dextrano y formalina, lo que sugiere que el compuesto modula directamente la activación de mastocitos in vivo y suprime las consecuencias patológicas iniciadas por la activación de mastocitos independientemente de los estímulos activadores (Mazzari et al., 1996). Más tarde, se sugirió la participación de los receptores CB2 en estos efectos, basándose en el hallazgo de que el antagonista del receptor CB2, SR144528, previno el efecto anti-edema producido por la PEA (Conti et al., 2002) pero no revirtió su efecto curativo después de Inflamación aguda inducida por carragenina (Costa et al., 2002). De hecho, más tarde se demostró que el PPAR- α también media los efectos antiinflamatorios de la PEA, ya que ambos, después del edema de la pata inducido por carragenina y el edema del oído inducido por éster de forbol, el compuesto aplicado tópicamente atenuó la inflamación en ratones de tipo salvaje, pero no tuvo el efecto en ratones deficientes en PPAR- α , mientras que el agonista de PPAR- α , GW7647, imitaba los efectos de la PEA (Lo Verme et al., 2005a). Es importante destacar que la administración de PEA aguda por icv redujo el edema de la pata inducido por carragenina, restableció la reducción de PPAR- α inducida por carragenina, evitó la degradación de IkB- α y la translocación nuclear de NF-k β en la médula espinal, lo que sugiere la participación de este factor transcripcional también en el control central de la inflamación periférica (D ' Agostino et al., 2007). Estos efectos antiinflamatorios de la PEA fueron imitados nuevamente por un agonista de PPAR- α , GW7647, y ausentes en ratones mutantes que carecen de PPAR- α (D ' Agostino et al., 2007). Los efectos antiinflamatorios de la PEA también se han investigado en numerosas enfermedades inflamatorias. En particular, la eficacia de este compuesto lipídico se demostró en varios modelos animales de enfermedades inflamatorias del intestino, como la inflamación intestinal crónica inducida por el aceite de crotón, el dextrano.

Colitis ulcerativa inducida por sulfato de sodio (DSS), tránsito acelerado inducido por aceite de mostaza (OM) y colitis inducida por ácido dinitrobenceno sulfónico (DNBS). Inicialmente, se observó que los niveles de PEA endógenos disminuyeron en el intestino delgado de ratones con inflamación intestinal crónica inducida por el aceite de crotón y se asociaron con un aumento del tránsito intestinal (Capasso et al., 2001) (Tabla 2). En consecuencia, la administración de EA exógena (ip) disminuyó el tránsito intestinal y la motilidad, y estos efectos no fueron bloqueados por los antagonistas del eceptor CB1 y CB2, SR141716A y SR144528, respectivamente, lo que sugiere que eran independientes de la activación del receptor de cannabinoides (Capasso et al., 2001 ). Por lo tanto, también se estudió el papel de PPAR- α en las enfermedades inflamatorias del intestino, y en un modelo de ratón de colitis ulcerosa inducida por DSS, así como en biopsias humanas cultivadas derivadas de pacientes con colitis ulcerosa, el tratamiento con PEA mejoró los signos macroscópicos de la colitis ulcerosa , disminuyó la expresión y liberación de citoquinas proinflamatorias, así como la infiltración de neutrófilos (Esposito et al., 2014), todos estos efectos antiinflamatorios fueron abolidos por los antagonistas de PPAR- α (Esposito et al., 2014). Más recientemente, también se estudiaron los efectos de la PEA en la angiogénesis asociada a la inflamación en ratones con colitis ulcerosa inducida por DSS y en pacientes con colitis ulcerosa (Sarnelliet al., 2016). El tratamiento con PEA, de manera dependiente de PPAR- α , inhibió la angiogénesis asociada a la colitis al disminuir la liberación de VEGF y la formación de nuevos vasos a través del eje mamífero de la rapamicina / PKB (mTOR / Akt) eje (Sarnelli et al., 2016). Estos resultados sugieren que la PEA puede ejercer sus efectos protectores, tanto en la inflamación como en el cáncer, al reducir el daño a la mucosa, la progresión de la enfermedad y el cambio hacia la carcinogénesis (Sarnelli et al., 2016). Por otro lado, en un modelo de ratón de tránsito acelerado retrasado , una afección patológica que persiste después de la resolución de la inflamación del colon y se conoce como síndrome del intestino irritable postinflamatorio , inducido por OM, el antagonista del receptor CB1, SR141716A, bloqueó el inhibidor efecto de la PEA en el tránsito acelerado, mientras que el antagonista de TRPV1, 5'-yodoro-resiniferatoxina (IRTX), lo incrementó (Capasso et al., 2014). Del mismo modo, en un modelo de ratón de colitis inducida por DNBS, el antagonista de TRPV1, la capsazepina, aumentó los efectos antiinflamatorios de la PEA, que en su lugar se invirtieron no solo por un antagonista de CB2 sino también por los antagonistas de GPR55 y PPAR- α (Borrelli et al. ., 2015). Estos estudios, tomados en conjunto, sugieren que, aunque se produce una activación directa de GPR55 o PPAR- α , la PEA puede producir su acción antiinflamatoria en el intestino también a través de la activación indirecta de los receptores CB1 y CB2, probablemente debido a la capacidad de este compuesto. Potenciar la acción de los endocannabinoides en estos receptores. De hecho, se encontraron niveles elevados de AEA y 2-AG tanto en el intestino de ratones con tránsito acelerado inducido por OM como en el colon de ratones con colitis inducida por DNBS (Capasso et al., 2014; Borrelli et al., 2015) .