PEA y la percepción del dolor

Los primeros estudios que muestran la capacidad de la PEA para producir analgesia y efectos anti-nociceptivos se remontan a 1998, cuando se demostró que la administración local de PEA es capaz de inhibir la nocicepción provocada en ratones por inyección intraplantar de formalina, ácido acético, caolín o magnesio. sulfato (Calignano et al., 1998, 2001), así como hiperalgesia después de la inflamación de la vejiga urinaria inducida por trementina en la rata (Jaggar et al., 1998). Se pensó que la analgesia producida por la PEA estaba mediada por los receptores CB2 periféricos porque se revirtió mediante la administración del antagonista del receptor CB2, SR144528 (Calignano et al., 1998, 2001; Farquhar-Smithand Rice, 2001). Más tarde, se propusieron agonistas de PPAR- α como una nueva clase de analgésicos porque se encontró que GW7647 era eficaz, como la PEA, para reducir los comportamientos de dolor provocados en ratones mediante inyección intraplantar de formalina o sulfato de magnesio, así como respuestas hiperalgésicas en la constricción crónica modelo de lesión (CCI) del dolor neuropático o en los modelos adyuvantes y de carragenina completos de Freund para el dolor inflamatorio (Lo Verme et al., 2006; D ' Agostino et al., 2009; Di Cesare Mannelli et al., 2013). El papel de PPAR- α en la mediación de las acciones de PEA (después de la administración icv y sc) fue sugerido por la falta de efectos antihiperalgésicos de PEA en ratones mutantes que carecen de PPAR- α (Lo Verme et al., 2006; D ' Agostino et al., 2009; Di Cesare Mannelli et al., 2013). Es importante destacar que también se demostró que la administración icv de PEA fue efectiva en la prevención de la degradación de κ B- α inhibitoria y la translocación nuclear de NF- κ B, en los ganglios de la raíz dorsal después del dolor inflamatorio inducido por carragenina, lo que sugiere la participación de este factor transcripcional en el control de la hiperalgesia (D ' Agostino et al., 2009). Sin embargo, debido a que los efectos antinociceptivos ocurrieron a los pocos minutos de la administración de agonistas en ratones de tipo salvaje, se consideró que podían mediarse a través de un mecanismo independiente de la transcripción (Lo Verme et al., 2006). Así, se demostró que el bloqueo de los canales de Kca de gran conductancia (BKCa) y los canales de KCa de conductancia intermedia (IKCa) impidieron las acciones antinociceptivas de GW7647 y PEA en la prueba de formalina, lo que sugiere que

Los agonistas de PPAR- α también pueden modular la nocicepción a través de un mecanismo no genómico (Lo Verme et al., 2006). Además, también se demostró que el bloqueo de PPAR- α y los canales de K + activados por Ca2 + de gran conductividad, mediante el uso de antagonistas selectivos, como GW6471 y charybdotoxin, respectivamente, también evitó los efectos de la PEA, que después de la microinyección intraperiaqueductal gris redujo la actividad en curso y las células OFF y produjo un aumento en la latencia de la reacción nociceptiva (De Novellis et al., 2012). Finalmente, se ha demostrado recientemente que la PEA, actuando en PPAR- α , también puede ser responsable, al menos en parte, de la regulación negativa de la subunidad NMDA-NR2b, que contribuye a reducir las conductas relacionadas con el dolor (Guida et al., 2015 ).