Palmitoiletanolamida: un agente antiinflamatorio natural del cuerpo propio

Palmitoiletanolamida: un agente antiinflamatorio natural del cuerpo, eficaz y seguro contra la gripe y el resfriado común

JM Keppel Hesselink, 1 Tineke de Boer, 2 y Renger F. Witkamp 3

1 Facultad de Medicina, Universidad Witten / Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten, Alemania


2 Departamento de Investigación y Desarrollo, Instituto para el Dolor Neuropático, Spoorlaan 2a, 3735 MV Bosch en Duin, Países Bajos  

3. División de Nutrición Humana (Bode 62), Universidad de Wageningen, PO Box 8129, 6700 EV Wageningen, Países Bajos

La correspondencia debe dirigirse a JM Keppel Hesselink; info@iocob.nl

Recibido el 3 de abril de 2013; Revisado el 9 de junio de 2013; Aceptado el 10 de junio de 2013

Editor académico: Juan Carlos Kaski

Copyright © 2013 JM Keppel Hesselink y otros Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Creative Commons Attribution License, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original esté debidamente citado.

La palmitoiletanolamida (PEA) es un componente alimenticio conocido desde 1957. La PEA se sintetiza y metaboliza en células animales a través de varias enzimas y ejerce una multitud de funciones fisiológicas relacionadas con la homeostasis metabólica. La investigación sobre PEA se ha realizado durante más de 50 años, y en PubMed se hace referencia a más de 350 artículos que describen las propiedades fisiológicas de este modulador endógeno y su perfil farmacológico y terapéutico. El principal enfoque de la investigación PEA, desde el trabajo del Premio Nobel Levi-Montalcini en 1993, ha sido el dolor neuropático y los trastornos relacionados con los mastocitos. Sin embargo, es menos conocido que 6 ensayos clínicos en un total de casi 4000 personas se realizaron y publicaron el siglo pasado, específicamente estudiando PEA como una terapia para la gripe y el resfriado común. Esto se hizo antes de la aclaración de Levi-Montalcini del mecanismo de acción de la PEA, analizando el papel de la PEA como agente antiinflamatorio. Revisaremos en profundidad estos estudios, ya que los resultados respaldan la efectividad y seguridad de la PEA en la gripe y las infecciones respiratorias.

1. Introducción

Palmitoylethanolamide (PEA) es un componente alimenticio conocido por más de 50 años. La PEA se sintetiza y metaboliza por diferentes tipos de células animales y también está presente en las plantas. Ejerce una multitud de funciones fisiológicas relacionadas con la homeostasis metabólica y celular. La PEA ya se identificó en los años 50 del siglo pasado como una sustancia terapéutica con potentes propiedades antiinflamatorias. Desde 1970, las propiedades antiinflamatorias y otras propiedades inmunomoduladoras de la PEA se han demostrado en una serie de ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo sobre la gripe y el resfriado común. Los resultados positivos coincidieron con el uso clínico de PEA en la antigua Checoslovaquia bajo la marca Impulsin.

Desde 2008, PEA se comercializa como un alimento para usos médicos especiales en Italia y España, bajo la marca Normast (Epitech Srl). Recientemente, se introdujo un complemento alimenticio llamado PeaPure (JP Russell Science Ltd.). En los EE.UU,

La PEA está en evaluación como un nutracéutico para el síndrome de intestino inflamatorio (marca propuesta Recoclix, CM & D Pharma Ltd., Nestlé).

La investigación sobre PEA se ha llevado a cabo desde su descubrimiento y se hace referencia a más de 350 artículos en PubMed que describen sus propiedades fisiológicas y su papel como modulador endógeno, así como sus efectos farmacológicos y terapéuticos. La PEA es una sustancia terapéutica antiinflamatoria interesante y también puede ser muy prometedora para el tratamiento de una serie de trastornos (auto) inmunes, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal y las enfermedades inflamatorias del SNC. En este artículo, revisaremos el papel de la PEA como agente antiinflamatorio y como tratamiento potencial para la gripe y el resfriado común. El objetivo principal es resaltar y discutir estos primeros hallazgos, incluidos los 6 estudios doble ciego en estas indicaciones publicados en el siglo pasado usando Impulsin. Aunque casi olvidado, estos hallazgos podrían ofrecer nuevos conocimientos o incluso opciones alternativas a la luz del intenso debate sobre la eficacia y seguridad del oseltamivir y el zanamivir. En el presente artículo, discutiremos la evolución del conocimiento sobre el antiinflamatorio. actividad de la PEA y sus efectos en el tratamiento de infecciones respiratorias.

2. Los primeros años: actividad antiinflamatoria de la yema de huevo basada en una fracción de lípidos

Los efectos protectores y antiinflamatorios de la PEA se remontan a la literatura en 1939 [1]. Los bacteriólogos estadounidenses Coburn y Moore demostraron en ese año que alimentar con yema de huevo seca a niños desfavorecidos que vivían en zonas pobres de Nueva York evitaba la recurrencia de la fiebre reumática, a pesar de los repetidos ataques de infección hemolítica por estreptococos.

Después de 1939, Coburn et al. estudió a 30 niños en una casa reumática con valles y les recetó cuatro yemas de huevo diariamente. No se realizó ningún otro cambio en la dieta y no se administraron medicamentos antibacterianos. Veintidós de estos niños contrajeron 24 infecciones por estreptococos del grupo A serológicamente positivos, pero ninguno mostró evidencia clínica de recurrencias reumáticas. Esto contrastaba marcadamente con la experiencia previa en el hogar de convalecientes donde las recurrencias reumáticas se habían visto con frecuencia cada año [2].

Posteriormente en 1954, Coburn y sus colegas también fueron los primeros en informar una fracción de fosfolípidos preparados a partir de yema de huevo que mostró actividad antialérgica en un ensayo en el conejillo de Indias [3].

El factor antialérgico de la yema de huevo fue purificado por Long y Martin en 1956 de tal manera que quedó claro que este factor mostraba una similitud biológica y química con una preparación obtenida anteriormente en 1950 a base de maní y lo que parecía ser una sustancia estrechamente relacionada. descrito como "lecitina vegetal" [4, 5].

El año de nacimiento de la PEA fue en 1957. Kuehl Jr. y sus compañeros de trabajo informaron haber logrado aislar un factor antiinflamatorio cristalino de la lecitina de la soja y lo identificaron como N- (2-hidroxietil) -palmitamida [6]. También aislaron el compuesto de una fracción de fosfolípidos de la yema de huevo y de la harina de maní extraída con hexano. El producto obtenido se analizó positivamente en un ensayo local de anafilaxia de articulación pasiva en el conejillo de Indias. Al aplicar su procedimiento de aislamiento a la lecitina de soja, obtuvieron una fracción parcialmente purificada a partir de la cual se obtuvo el factor homogéneo por cristalización a partir de ciclohexano. El material cristalino tenía un punto de fusión de 98-99ºC y se describió como neutro, ópticamente inactivo y que poseía la fórmula química C18H37O2N.

La hidrólisis del factor dio como resultado ácido palmítico y etanolamina y, por lo tanto, el compuesto se identificó como N- (2-hidroxietil) -palmitamida. Para cerrar el círculo de aislamiento e identificación, Kuehl et al. fueron capaces de sintetizar el compuesto por reflujo en etanolamina con ácido palmítico de acuerdo con un procedimiento bien conocido descrito en la literatura química de la época. Kuehl et al. analizó adicionalmente la actividad antiinflamatoria de una serie de derivados de PEA y pudo demostrar que el resto básico de la molécula era responsable de su actividad antiinflamatoria. los

Revista Internacional de Inflamación

la naturaleza del grupo ácido les pareció sin importancia porque además de la etanolamina en sí misma, N- (2-hidroxietil) -lauramida, S- (2-hidroxietil) -salicilamida y N- (2-hidroxietil) -acetamida todos tenían potentes propiedades antiinflamatorias. Estas propiedades farmacológicas de los derivados de etanolamina parecieron ser bastante específicas ya que otros homólogos no mostraron una respuesta biológica en el ensayo.

3. Los efectos protectores de '' Proto-PEA '' en las infecciones por estreptococos

Coburn se dedicó a encontrar la causa y la prevención de la fiebre reumática [7]. Presentó su hipótesis de que los huevos contenían un importante factor de protección contra la infección, especialmente en la fiebre reumática, en 1960 en The Lancet [2]. Él argumentó que

(a) la nutrición inadecuada es parte de un ambiente pobre;

(b) los niños con fiebre reumática generalmente carecen de suficientes huevos en sus dietas;

(c) el escape de la pobreza es seguido por un aumento en el consumo de huevos y una disminución en la incidencia de fiebre reumática;

(d) la suplementación de las dietas de los niños con yema de huevo o ciertas fracciones de las mismas es seguida por una susceptibilidad reumática disminuida; y

(e) hay una fracción de yema de huevo, que en cantidades extremadamente pequeñas se ha encontrado que tiene una alta actividad antialérgica en animales de laboratorio.

Coburn describió sus estudios de campo con gran detalle [2].

Algunos de estos hallazgos se resumen a continuación.

En el estudio de campo número 1, = 89, los niños y niñas reumáticos que viven en su hogar en la ciudad de Nueva York recibieron alimentos enriquecidos con huevo; no se administraron drogas profilácticas. Sesenta niños tuvieron huevos adicionales durante los meses de invierno y primavera, y 29 sirvieron como "controles". Los resultados fueron los siguientes: de los 29 niños en su dieta normal (con muchas deficiencias nutricionales) 11 tuvieron una recurrencia. De los 35 niños cuya dieta normal se enriqueció con dos huevos al día, un litro de leche, carne, mantequilla y aceite de hígado de halibut, 3 tuvieron una recurrencia. De los 25 niños cuya dieta normal se reforzó solo con yema de huevo en polvo (equivalente a seis huevos diarios), solo 1 tuvo una recurrencia.

El estudio de campo número 2, = 56, fue un estudio de dos años sobre el efecto de administrar yema de huevo en polvo (equivalente a cuatro yemas de huevo diariamente) a niños reumáticos durante tres a cuatro semanas después de desarrollar faringitis por estreptococos hemolíticos (grupo A). No se administró ningún otro tratamiento durante este período. Los resultados fueron los siguientes: de 28 que recibieron el suplemento, solo 1 mostró actividad reumática reciente, mientras que entre los 28 "controles", que no recibieron ningún suplemento, 10 niños tuvieron actividad reumática reciente.

El estudio de campo número 3, = 40, fue un estudio de un año en el que aproximadamente 40 niños reumáticos (con muchas deficiencias dietéticas) recibieron un suplemento diario de solo la fracción de proteína de cuatro yemas de huevo. Los resultados fueron los siguientes: estudio

Revista Internacional de Inflamación

fue descontinuado debido a demasiados recuentos reumáticos.

El estudio de campo número 4, = 45, fue un estudio de cuatro años (Chicago, período 1952-1956) en el que se reforzó una dieta normal (nutricionalmente deficiente) de niños reumáticos con material soluble en alcohol de yema de huevo (ASM de Wilson Laborato- risas). No se hicieron otros cambios en sus dietas inadecuadas; no se administraron sulfonamidas, antibióticos u otros medicamentos importantes. Cuarenta y cinco niños reumáticos altamente susceptibles recibieron este suplemento durante todo el año escolar de septiembre a julio. Se consumió el equivalente a 3 yemas de huevo, en la forma de un elixir tomado dos veces al día. Todos menos uno de estos niños reumáticos tenían menos de quince años de edad. Los resultados fueron los siguientes: se esperaba un mínimo de 17 ataques entre ellos después de las infecciones por estreptococos, pero solo 5 ocurrieron.

Coburn concluyó que "los datos obtenidos bajo estas diversas condiciones, tanto en Nueva York como una década más tarde en Chicago, resultaron ser estadísticamente significativos". Sin embargo, él mismo reconoció que todos los estudios tenían debilidades metodológicas [2].

Coburn discutió varios hallazgos experimentales en ese momento apoyando la idea de que hay al menos una sustancia antiinflamatoria presente en el material soluble en alcohol de yema de huevo, que no estaba presente en la proteína o el material soluble en acetona [5, 8]. La actividad antiinflamatoria fue confirmada por diferentes grupos, por ejemplo, midiendo las lesiones articulares y cutáneas en la reacción de Arthus o de tuberculina. Se usaron varios modelos y todos los resultados respaldaron las observaciones de Coburn. El compuesto antiinflamatorio claramente formaba parte de la fracción lipídica del huevo y no de la fracción proteína-agua.

4. Aceptación de los efectos antiinflamatorios de PEA

Ya en 1965, la actividad antiinflamatoria de la PEA parecía ser bastante conocida en la comunidad científica. Entre otros, Bachur, del Laboratorio de Bioquímica Clínica y Rama de Terapéutica Experimental, Instituto Nacional del Corazón, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, EE.UU., y sus colegas se refirieron ampliamente a los hallazgos de Kuehl et al. (1957): "Kuehl et al. han informado previamente el aislamiento de PEA, como un agente antiinflamatorio de origen natural, a partir de las yemas de huevo. Se sabía que la PEA se producía en la naturaleza y tenía actividad farmacológica "[9].

El grupo de Bachur analizó el contenido de PEA y descubrió que está presente en varios tejidos de la rata y el conejillo de Indias. Las cantidades encontradas en el hígado fueron bastante variables, pero la PEA se encontró constantemente en el cerebro, el hígado y el tejido muscular y no se detectó en otros tejidos examinados. Alrededor de ese tiempo, la acción antiinflamatoria de PEA también se pudo demostrar en un modelo antiinflamatorio clásico, el modelo de edema inducido por carrageen [10].

A principios de los años 70, los efectos modificadores de la PEA en las reacciones inmunológicas estaban bien establecidos [11]. Perlik et al. resumió [12] que "se ha demostrado que la N- (2-hidroxietil) -palmitamida (PEA) puede disminuir la intensidad de varios procesos inflamatorios e inmunológicos".

Sin embargo, entre 1958 y 1969 el interés en este compuesto aparentemente había disminuido, ya que los mismos autores afirmaron que "recientemente se ha revivido el interés en las propiedades biológicas de la PEA debido a su capacidad de aumentar la tolerancia no específica a varias toxinas bacterianas".

5. PEA: Anti-Influenza y Anticommon Cold

A finales de la década de 1960 surgió un nuevo interés, debido a que SPOFA United Pharmaceutical Works introdujo la PEA en el mercado en tabletas de 300 mg bajo la marca Impulsin para tratar la gripe y el resfriado común. Diferentes ensayos clínicos apoyaron la efectividad y la seguridad de la PEA para esta indicación. Lo más probable es que el PEA en Impulsin no se haya formulado específicamente, pero los detalles no están disponibles.

En el período de 1969-1979, se publicaron los resultados de un total de 5 ensayos en adultos y un ensayo en niños. Todos estos fueron doble ciego y controlado con placebo.

En el documento de 1974 de Masek et al., Se describieron los primeros dos ensayos controlados doble ciego con un total de 1344 sujetos sanos aleatorizados (ver Tabla 1: Masek 1972a y Masek 1972b). Hubo un total de 40 abandonos durante los estudios, lo que significa que 1304 sujetos completaron los ensayos. El objetivo de estos dos ensayos fue evaluar la eficacia profiláctica y del tratamiento de Impulsin en las infecciones del tracto respiratorio superior. Ambos ensayos finalizaron en febrero de 1973 [13].

El primer ensayo (Masek 1972a) fue una prueba de tratamiento; 468 empleados de la fábrica de automóviles Skoda fueron asignados al azar en esta prueba; de estos 444 fueron finalistas, disponibles para el análisis. Los empleados tuvieron que registrar los siguientes síntomas: temperatura de 37.5 ° C o más, dolor de cabeza, dolor de garganta, mialgia, congestión nasal o secreción, tos productiva o seca, malestar general y fatiga, y tuvieron que dar una clara impresión de estar enfermo. La dosis fue de 600 mg de Impulsin tres veces al día durante 12 días (dosis diaria total de 1800 mg de PEA).

El segundo ensayo fue un ensayo profiláctico; Se incluyeron 918 voluntarios de entre 18 y 20 años de una unidad del ejército, y 899 completaron el período de prueba. En este ensayo, el personal médico registró las quejas durante un período de 8 semanas. El programa de tratamiento fue de 600 mg de PEA tres veces al día durante las primeras 3 semanas, después de lo cual comenzó una fase de continuación basada en una dosis única de 600 mg una vez al día durante 6 semanas.

Los resultados del primer ensayo mostraron que los pacientes que recibieron PEA tuvieron un menor número de episodios de fiebre, dolor de cabeza y dolor de garganta, en comparación con los pacientes con placebo (18 versus 33). La PEA tuvo menos efecto sobre los síntomas como congestión nasal, secreción y tos. Los episodios de fiebre y dolor se redujeron significativamente en un 45.5% en el grupo PEA en comparación con el grupo placebo (<> El efecto beneficioso de PEA fue evidente a partir de la segunda semana de la prueba. El número total de días de enfermedad también se redujo significativamente en el grupo PEA. En el ensayo profiláctico, Masek 1972b, la incidencia de enfermedad en el grupo de PEA fue un 40% menor en la semana 6 y un 32% menor en la semana 8 en comparación con el placebo (<>

Para verificar las conclusiones, se llevaron a cabo 3 ensayos más en soldados. Los soldados fueron seleccionados ya que fueron alojados muy juntos. En el período de 1973-1975, estos nuevos ensayos

4 Revista Internacional de Inflamación

Tabla 1: Incidencia de puntos finales entre los grupos PEA y placebo.

Estudio (año)

PEA ()

Placebo ()

% Proteccion

Significado ( )

Masek (1972a) [14]

223

221

45%

<>

Masek (1972b) [14]

436

463

32%

<>

Kahlich (1973) [14]

436

465

34%

<>

Kahlich (1974) [14]

411

199

52%

<>

Kahlich (1975) [14]

235

118

59%

<>

Plesnik (1977) [15]

196

224

dieciséis%

NS

se iniciaron (Kahlich 1973, 1974 y 1975 en la Tabla 1) y los resultados se informaron en 1979 por Kahlich et al. [14]. Debido a los efectos positivos, se consideró que no era ético aleatorizar 1: 1 y en los dos últimos ensayos se seleccionó un programa de aleatorización diferente, para dosificar a la mayoría de los voluntarios con Impulsin (2: 1). Los autores compararon la incidencia de puntos finales clínicos y los títulos de virus de influenza entre los grupos PEA y placebo. En los tres ensayos, los soldados en el grupo PEA tenían significativamente menos síntomas y con menor frecuencia se les diagnosticó como pacientes con gripe (ver Tabla 1).

La evaluación de los resultados según la morbilidad, independientemente de la etiología, mostró una reducción significativa en las enfermedades respiratorias agudas (DRA) después de la administración de AEP. En el ensayo de 1973 (901 voluntarios), el 22,7% de los casos de ARD se encontraron en el grupo de PEA en comparación con el 34,4% en el grupo de placebo (<> Los valores relevantes en el ensayo de 1974 (610 voluntarios) fueron 19.7% y 40.7% (<0.002) y="" en="" el="" ensayo="" de="" 1975="" (353="" voluntarios)="" 10.6%="" y="" 28.8%=""><0.004)>

En todos los estudios, Kahlich et al. estudió la serología para documentar las cepas de influenza. Los códigos de estas cepas se describen a continuación; sin embargo, la nomenclatura está desactualizada. Se tomó un aumento cuádruple en el título de anticuerpos como evidencia de infección.

En el estudio de 1973, se obtuvo suero de 358 personas. 6.9% de los sujetos experimentaron influenza A 2 E en el grupo PEA y 18.7% de los sujetos en el grupo placebo (<> La tasa de manifestación (MR), que expresa la proporción de personas enfermas entre todos los sujetos sensibles con infección serológicamente demostrada, fue del 15,4% en el grupo de PEA y del 44,9% en el grupo de placebo (<>

En el estudio de 1974, se analizaron sueros de 108 sujetos. En el grupo de PEA, el 3.8% de los sujetos sufrieron de la influenza B Hong-Kong y el 21.4% de los sujetos en el grupo de placebo (<> La MR fue del 14,3% en el grupo de PEA y del 57,1% en el grupo de placebo (<>

En el estudio de 1975, con el suero recogido de 212 sujetos, solo el 4.3% de los sujetos en el grupo de PEA tenían influenza A Port Chalmers y el 7% de los sujetos en el grupo placebo (diferencia no significativa). La tasa de incidencia de inf luenza A 2 Inglaterra fue del 15,4% en el grupo de PEA y del 44,9% en el grupo de placebo (<>

Todos estos ensayos clínicos apuntan en la misma dirección en que la PEA tiene efectos claros en el tratamiento de las infecciones respiratorias, se puede usar como influenza-profilaxis y es segura en su uso. Los efectos secundarios no se informaron, y Kahlich et al. declaró explícitamente que "no se registraron efectos secundarios después de varios años de pruebas clínicas de Impulsin en comunidades militares y civiles". Kahlich et al. También señaló que los efectos de la PEA tenían una clara ventaja sobre las vacunas y los compuestos antivirales, como la amantadina, debido al equilibrio óptimo entre la eficacia y los efectos secundarios de la PEA. También afirmaron que la facilidad de aplicación de PEA ofrece la posibilidad de tener una respuesta terapéutica rápida lista en caso de una epidemia de gripe, especialmente en casos de desajuste entre las cepas circulantes y las recomendaciones de la OMS.

Un último estudio controlado con placebo con PEA en niños de 11 a 15 años de edad, que examinó la incidencia de infecciones agudas de las vías respiratorias, se realizó en enero de 1976 [15]. 457 niños fueron incluidos y divididos en 2 grupos; 64 niños abandonaron. En el grupo de PEA, 169 niños completaron el estudio que recibieron 300 mg de PEA 2 veces al día con un intervalo de 6 horas. El grupo de placebo incluyó a 224 niños que recibieron 2 tabletas de placebo siguiendo el mismo régimen que el grupo PEA.

Se tomaron muestras de sangre antes del estudio y 8 semanas más tarde en el 65% de todos los niños. Después de 8 semanas, los niños tratados con PEA tenían un 15,7% menos de infecciones agudas de las vías respiratorias que el grupo de control. En niños de 11 a 13 años, la diferencia fue aún más pronunciada: 25.5%. Debido a la corta duración de la ingesta de PEA y la ausencia de influenza epidémica durante el período de prueba, las diferencias entre ambos grupos no fueron muy grandes y, por lo tanto, no se alcanzó significación.

Tomados en conjunto, en el período entre 1972 y 1977, un total de 3627 pacientes y voluntarios completaron 6 diferentes ensayos doble ciego controlados con placebo, de los cuales 1937 recibieron PEA hasta 1800 mg / día. No se informaron efectos secundarios relevantes y, especialmente, los ensayos realizados durante la temporada de gripe demostraron un tratamiento, así como un efecto profiláctico. El último estudio en niños no fue significativo debido al hecho de que durante el período de estudio no se produjo una epidemia de influenza.

6. PEA: acciones antiinflamatorias y  

Su mecanismo de acción a través del agonismo PPAR-Alpha y otros objetivos

Desde hace una década, se encuentra que las NAE, tanto como amidas grasas saturadas (como PEA) como formas poliinsaturadas, juegan un importante papel fisiológico en la modulación de las reacciones inmunes en una serie de trastornos autoinmunes a través de varios receptores diferentes. Por ejemplo, la enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune del intestino delgado causado por una reacción a la gliadina, una proteína del gluten que se encuentra en el trigo. Más

International Journal of Inflammation es probable que los endocannabinoides desempeñen aquí un importante papel modulador [16]. Las concentraciones de anandamida y PEA en la enfermedad celíaca fueron significativamente elevadas (100% y 90%, resp) durante la fase activa, al igual que el número de receptores CB1. Los niveles volvieron a la normalidad después de la remisión con una dieta libre de gluten [17]. Esto claramente puede interpretarse como la activación de un mecanismo de autorreparación.

En un elegante estudio sobre las actividades antiinflamatorias y pro-apoptóticas de anandamida, se demostró que puede inhibir la activación del NF-B inducida por el factor de necrosis tumoral [18]. La actividad inhibidora de NF-B de anandamida fue independiente de CB1 y CB2. Las relaciones estructura-actividad demostraron que los análogos con grupos acilo grasos saturados eran más activos que los análogos insaturados. Las aciletanolamidas saturadas tales como la PEA, por lo tanto, ofrecen una nueva oportunidad para modificar la inflamación crónica en trastornos autoinmunes.

Durante un largo período de tiempo después de la primera descripción de PEA, su mecanismo de acción permaneció sin resolverse, y esto condujo a un interés de destete en el compuesto después del conjunto de publicaciones sobre la eficacia y seguridad de la PEA en infecciones respiratorias y gripe (en período de 1970-1980). El nuevo interés en el mecanismo de acción de PEA surgió solo después del trabajo de la profesora Rita Levi-Montalcini, galardonada con un premio Nobel y que publicó un artículo seminal en 1993, abriendo la puerta a una nueva comprensión de las acciones antiinflamatorias y analgésicas de PEA [19]. 20]. Comenzando con su trabajo, se hizo evidente que PEA regula muchos procesos fisiopatológicos, y desde entonces se ha descubierto que la PEA es efectiva en varios modelos animales de inflamación, neuroinflamación, neurotoxicidad y dolor crónico. Levi-Montalcini destacó la importancia de la activación de cascadas inflamatorias mediante la activación de células no neuronales, como los mastocitos [21]. La PEA reduce la migración y la desgranulación de los mastocitos y reduce la sobreactivación patológica de estas células [21]. Los mastocitos cambian de fenotipos activados a inmunodeficientes en reposo bajo la influencia de PEA. La PEA reduce aún más la actividad de las enzimas proinflamatorias, la ciclooxigenasa y el endotelio, y las sintasas de óxido nítrico inducibles. La PEA tiene un número adicional de otras propiedades farmacológicas y fisiológicas, como su afinidad por los novedosos receptores de cannabinoides huérfanos GPR55 y GPR119 y por el receptor vaniloide TRPV1, así como por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas nucleares (PPAR) [22]. - 25]. Estos son probablemente los mecanismos de acción más relevantes de la PEA relacionados con la inmunopatología.

7. Metabolismo de PEA

7.1. Síntesis. En el cuerpo, la PEA se sintetiza a partir del ácido palmítico (C16: 0), que es el ácido graso más común en los animales y un producto de la síntesis normal de ácidos grasos. El ácido palmítico también está presente en muchos alimentos, incluidos el aceite de palma, las carnes, los quesos, la mantequilla y los productos lácteos. La síntesis de PEA tiene lugar en membranas de diversos tipos de células e implica diferentes pasos y vías parcialmente paralelas. La ruta más estudiada es a través de N-palmitoil-fosfatidil-etanolamina, que pertenece a la clase de N-acilfosfatidiletanolaminas (NAPEs). Las NAPEs en general están presentes en las membranas de fosfolípidos y funcionan como precursores estables y fuente de sus NAE respectivas. El ácido palmítico se incorpora desde la posición sn-1 de un fosfolípido donante como la fosfatidilcolina y se transfiere a un fosfolípido de etanolamina, por ejemplo, fosfatidiletanolamina, que es catalizada por una N-aciltransferasa dependiente de Ca2 + [26-28]. A continuación, se puede generar PEA libre mediante una fosfolipasa D hidrolizante de NAPE (NAPE-PLD). Sin embargo, estudios recientes también demuestran la presencia de NAPE-PLD-independiente de múltiples pasos para formar NAE de NAPE [28].

Una vía alternativa implica la formación de NAEs a partir de fosfolípidos de etanolamina de tipo plasmógeno N-acilado (N-acil-plasmeniletanolamina) a través de vías dependientes de NAPE-PLD e independientes [28]. En general, se considera que los patrones tisulares de las NAEs reflejan la disponibilidad local de sus ácidos grasos precursores en las membranas de fosfolípidos, que están, entre otros, relacionados con la dieta [29]. Sin embargo, en el caso de la PEA, los niveles tisulares apenas parecen estar influenciados por la variación en la ingesta de ácidos grasos en la dieta, excepto en el intestino delgado donde la grasa dietética da como resultado niveles disminuidos de PEA y otras NAE [27, 30]. Varios estudios indican que los niveles de PEA libres aumentan durante la inflamación [27, 30, 31]. Las concentraciones de PEA en los tejidos y el plasma se han publicado en diversos documentos, según lo revisado recientemente por [27, 30, 31]. En humanos, las concentraciones plasmáticas de PEA están sujetas a variaciones considerables durante el día [32].

7.2. Descompostura. Al igual que con otros NEA, el PEA endógeno se produce bajo demanda y actúa localmente. Los niveles de tejido están estrechamente regulados a través de un equilibrio entre la síntesis y la descomposición. La enzima degradadora primaria es la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH, ahora también conocida como FAAH-1), localizada en el retículo endoplasmático [33]. Una segunda enzima FAAH, ahora llamada FAAH-2, se encontró en humanos, localizada en gotas de lípidos citoplásmicos [33, 34]. Recientemente, se ha identificado una tercera enzima hidrolizante de NAE, N-acil etanolamina-hidrolizante de ácido amidasa (NAAA) [28]. En el citosol, las proteínas de unión de ácidos grasos y las proteínas de choque térmico pueden servir como portadores de PEA a sus enzimas degradantes [27].

8. Actividad antigripal de PEA: disminución de citoquinas proinflamatorias

Después de una infección con el virus de la influenza, el sistema inmune reacciona aumentando la producción de muchos patrones de citoquinas. Un patrón está relacionado con una respuesta proinflamatoria y un segundo con una respuesta antiviral. Las infecciones con virus de influenza virulenta junto con una producción de citocina aberrante y excesiva están relacionadas con un aumento de la morbilidad y la mortalidad [35]. El aumento de la producción de citoquinas inflamatorias específicas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina (IL-) 1, la IL-6 y la IL-10, es característico durante una infección gripal [36]. Los virus más virulentos también se asocian con la inducción rápida y sostenida de citocinas inflamatorias y se considera que una desregulación tan temprana de la respuesta del huésped contribuye a la gravedad y el resultado de la infección [37, 38]. El aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias, hipercitoquina, es un claro actor en la progresión de la enfermedad y la muerte de los pacientes infectados por virus de la influenza [39, 40]. Recientemente, se demostró que los niveles muy elevados de suero IL-6 e IL-10 en los pacientes con A (H1N1) también pueden conducir a la progresión de la enfermedad [41].

La hiperactivación hiperactiva y no funcional de las citoquinas proinflamatorias puede, por lo tanto, jugar un papel clave en la sintomatología y puede conducir a una mayor morbilidad y mortalidad. La PEA es ampliamente conocida por su actividad antiinflamatoria y, hasta la fecha, más de 60 artículos indexados de PubMed analizan esta propiedad de la PEA. Su acción inhibitoria sobre la secreción de TNF-alfa está suficientemente documentada [42]. Pero PEA tiene un efecto modulador mucho más amplio sobre las interleucinas. Por ejemplo, recientemente se demostró que la PEA atenúa significativamente el grado de lesión e inflamación intestinal e inhibe la producción de citoquina proinflamatoria (TNF-, IL-1), la expresión de las moléculas de adhesión (ICAM-1, P-selectina) y la NF- Expresión B [43]. La PEA también disminuye significativamente la inflamación causada por la lesión por isquemia-reperfusión, un estado patológico caracterizado por una fuerte cascada de interleucina [44]. Como la PEA modula un número de citoquinas proinflamatorias, esta podría ser la razón de la disminución de la influenza y la sintomatología del resfriado común en individuos tratados con PEA.

9. Conclusiones y perspectiva terapéutica

En PubMed se han citado más de 350 artículos en los últimos 50 años que describen las propiedades fisiológicas de la PEA y su perfil farmacológico y terapéutico. La PEA tiene un amplio espectro de objetivos biológicos y moléculas diana, entre los que se encuentran PPAR-alfa, TRPV1 y receptores huérfanos como GPR-55.

Esta revisión sobre el papel de la PEA como agente antiinflamatorio y como agente terapéutico para la influenza y el resfriado común analiza 6 ensayos clínicos en un total de casi 4000 pacientes y voluntarios en los que la eficacia y la seguridad de la PEA para el tratamiento en estas indicaciones fue mostrado. Además, desde el enfoque en la inflamación respiratoria y la gripe entre 1971 y 1980, la PEA también se ha probado exhaustivamente en una gran variedad de modelos animales para varias otras indicaciones, como dolor neuropático central y periférico, dolor en la osteoartritis, lesión cerebral traumática , esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad del intestino irritable, cistitis intersticial y otros estados de dolor visceral. Consistentemente, el rango de dosis efectivo ha estado entre 10 y 30 mg de PEA / kg de peso corporal [45, 46]. Desde el trabajo de Levi-Montalcini en los años 90 del siglo XX, se informaron los resultados de alrededor de 40 ensayos clínicos en dolor crónico. However, the majority of these results were reported in Italian and Spanish medical journals [37]. Since 2008, an increasing number of clinical data have been reported in English literature and results support its use in indications such as sciatic pain and related neuropathic pain disorders. As PEA clearly plays a fundamental role as a protective and restorative modulating lipid precursor, its clinical role is currently further evaluated in a variety of disorders such as inflammatory bowel disorder, central neuropathic pain in spinal cord disorders, various eye disorders such as glaucoma

International Journal of Inflammation and degenerative retina disorders, multiple sclerosis, amy-otrophic lateral sclerosis, and Alzheimer's disease.

Given the results of 6 clinical trials in flu and the common cold, seen in the context of the serious criticism on the efficacy and safety of oseltamivir and zanamivir, PEA should be reconsidered by clinicians as a new treatment modality for the flu and respiratory infections due to its documented efficacy and more importantly its very benign side effect profile. Furthermore, oseltamivir and zanamivir are known to induce resistance; PEA has a very low likelihood of inducing resistance due to its mechanism of action. Finally, the ease of application of PEA offers the possibility to have a quick therapeutic answer ready in case of a flu epidemic, especially in cases of a mismatch between circulating strains and the recommendations from WHO.

Conflict of Interests

The authors declare that they have no conflict of interests.

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