Palmitoylethanolamide, un retinoprotector natural: su importancia putativa para el tratamiento del glaucoma y la retinopatía diabética

Artículo de revisión

Palmitoylethanolamide, un retinoprotector natural: su importancia putativa para el tratamiento del glaucoma y la retinopatía diabética

Diario de Oftalmología
Volumen 2015 (2015), Artículo ID 430596, 9 páginas


Jan M. Keppel Hesselink , Ciro Costagliola , Josiane Fakhry y David J. Kopsky


Resumen

La retinopatía es una amenaza para la vista, y el glaucoma y la diabetes son las principales causas del daño de las células de la retina. Los conocimientos recientes señalaron una vía patogénica común para ambos trastornos, basada en la inflamación crónica. La palmitoiletanolamida (PEA) es un lípido protector de células endógenas. Desde su descubrimiento en 1957 como un componente biológicamente activo en los alimentos y en muchos organismos vivos, se han publicado alrededor de 500 artículos científicos sobre propiedades antiinflamatorias y protectoras de neuronas de la PEA . PEA ha sido evaluado para detectar glaucoma, retinopatía diabética y uveítis, estados patológicos basados en inflamación crónica, trastornos respiratorios y varios síndromes de dolor en varios ensayos clínicos desde los años 70 del siglo XX. PEA está disponible como suplemento alimenticio y como alimento dietético para fines médicos en Italia . Estos productos están notificados en Italia para el soporte nutricional en glaucoma y neuroinflamación. La PEA se ha probado en al menos 9 estudios doble ciego controlados con placebo, entre los cuales dos estudios fueron en glaucoma, y se encontró que son seguros y efectivos hasta 1,8 g / día, con excelente tolerabilidad. PEA, por lo tanto, tiene una promesa en el tratamiento de una serie de retinopatías . Discutimos la PEA como un supuesto compuesto antiinflamatorio y retinoprotector en el tratamiento de las retinopatías, especialmente relacionadas con el glaucoma y la diabetes .


1. Introducción

Diferentes tipos de patologías oculares crónicas comparten una respuesta inflamatoria crónica común, que induce en los tejidos afectados un entorno inmunopatológico responsable de la progresión de la enfermedad y una mayor destrucción de los tejidos y una homeostasis anormal de los órganos. Entre estos, recientemente se ha reconocido que las enfermedades oculares degenerativas asociadas con la edad, como el glaucoma, la degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatía diabética, tienen fuertes bases inmunológicas; de hecho, también para estos trastornos (neuro) la inflamación parece ser un terreno común. Estas nuevas ideas nos llevaron a explorar y revisar el papel putativo de la palmitoiletanolamida (PEA), un ligando del receptor alfa (PPAR-α) activado por el proliferador de peroxisomas que ejerce Acción antiinflamatoria, analgésica y neuroprotectora para el tratamiento de la inflamación (neuro), especialmente relacionada con el glaucoma y la retinopatía diabética.

La retina como tejido nervioso es altamente vulnerable, especialmente las células ganglionares de la retina (RGC), y sufre daños rápidamente debido a una variedad de trastornos. La protección de las células de la retina contra los ataques y la restauración del tejido dañado son, por lo tanto, una prioridad en la lista de oftalmólogos. Los compuestos neuroprotectores y restauradores son ampliamente buscados por el mundo académico y la industria farmacéutica. Los compuestos que protegen a las células contra el daño isquémico y por reperfusión y los insultos inmunológicos, tóxicos y metabólicos podrían tener un valor terapéutico para el tratamiento de las retinopatías. Existe una gran necesidad médica de identificar dichos agentes retinoprotectores, especialmente para el tratamiento de las retinopatías debidas a la diabetes y el glaucoma. Recientemente se ha reconocido que uno de los principales mecanismos patogénicos que conducen a la retinopatía diabética y glaucomatosa tiene su fundamento en la inflamación crónica, lo que lleva, entre otros, a un aumento de los niveles de citoquinas inflamatorias y la activación de la vía NF-kappa-B. Esta fue la razón para revisar la relevancia de la palmitoiletanolamida para la prevención y el tratamiento de tales trastornos, ya que la PEA puede inhibir tales cascadas inflamatorias crónicas y proteger las células neurales contra el daño.

A principios de los años 80 del siglo XX, los ensayos clínicos que evaluaron nuevas entidades químicas citoprotectoras putativas, por ejemplo, antagonistas del calcio, lazaroides y antagonistas de NMDA, no lograron identificar un compuesto terapéuticamente seguro y útil. La mayoría de los compuestos, que eran citoprotectores en modelos animales, no fueron efectivos en humanos. Además, se demostró que un enfoque monotarget no es muy útil ya que la mayoría de los estados mórbidos se definen por una serie de vías patogénicas. Esta es la razón por la cual la PEA como agonista endógeno para PPARalfa, que se involucra en múltiples sistemas de transducción en la célula para lograr sus efectos homeostáticos, podría ser tan útil. Palmitoylethanolamide (PEA) puede ser un retinoprotector, ya que tiene propiedades moduladoras citoprotectoras e inmunes (y glía) y se caracteriza por múltiples dianas tisulares (mastocitos, células de la glía y células de la retina). La PEA reduce la presión intraocular, tanto en el glaucoma normal como en el de alta presión, así como después de la iridotomía con láser. En un modelo de uveítis, la PEA inhibe la inflamación y protege el tejido ocular. También hay indicaciones de una función neuroprotectora natural de la PEA en el tejido retiniano. El metabolismo de la PEA ha sido ampliamente explorado. Se sintetiza a partir de los precursores que residen en la membrana celular a través de enzimas específicas como la N-aciltransferasa y la N-acilfosfatidiletanolamina que prefieren la fosfolipasa D (NAPE-PLD). La terminación de su acción depende en parte de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH) y sobre todo de la amidasa ácida hidrolizante de N-aciletanolamina (NAAA).

Revisaremos y discutiremos en este documento los datos clínicos y farmacológicos que respaldan el uso de PEA en el glaucoma, especialmente relacionados con los factores neuroinflamatorios involucrados, seguidos de una discusión de las propiedades antiinflamatorias, citoprotectoras y retinoprotectoras de la PEA. Posteriormente, presentaremos los datos relacionados con la patogénesis inflamatoria en la retinopatía diabética y el papel putativo de la PEA en el tratamiento de dichas complicaciones.

2. Palmitoylethanolamide en glaucoma

El glaucoma es la segunda causa más importante de ceguera en el mundo, que conduce a (i) alteraciones de la capa de fibra nerviosa de la retina; (ii) cúpula de la cabeza del nervio óptico; y (iii) defecto típico del campo visual. La presión intraocular elevada (PIO) ha sido reconocida como el principal factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma y el único factor modificable asociado con la enfermedad [18]. Una fuerte evidencia sugiere que se produce un insulto temprano a los axones RGC en la cabeza del nervio óptico. Los mecanismos exactos por los cuales los axones RGC se insultan y finalmente se degeneran no están claros, aunque las respuestas neuroinflamatorias tempranas parecen sugerir un papel de la inflamación en el glaucoma .

Los mensajeros lipídicos y los endocannabinoides de la familia de PEA se sintetizan en el tejido ocular y se han identificado como compuestos reductores de la presión intraocular. Sin embargo, la PEA en sí misma ya no puede clasificarse como un endocannabinoide puro; preferimos definirlo como un mensajero lipídico o un autocoide lipídico. En el modelo animal de anandamida, un ejemplo de un endocannabinoide puro (50 μg a 1 mg) indujo una disminución significativa en la presión intraocular (PIO) dentro de 1 hora después de la administración tópica. El supuesto papel de tales moléculas protectoras en el tratamiento del glaucoma se discutió ya hace una década. Con respecto a la PEA, su concentración es menor en el cuerpo ciliar de los ojos de los pacientes con glaucoma en comparación con los normales. Sin embargo, en los estados de inflamación crónica, como la retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad, aumentaron los niveles de PEA, lo que se explica como un esfuerzo del cuerpo por alcanzar la homeostasis y regular las vías inflamatorias [14]. En un modelo para uveítis, la PEA exógena podría reducir significativamente los parámetros inflamatorios. La administración de PEA como inyección de depósito también podría aumentar significativamente los niveles de PEA en la retina.

En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, cruzado, 42 pacientes con PIO aumentada, tratados insuficientemente con timolol al 0,5% (la PIO se mantuvo ligeramente aumentada, entre 19 y 24 mmHg), recibieron PEA oral o placebo durante 2 meses. Después de un período de lavado de 2 meses, los pacientes ingresaron al otro brazo de tratamiento, durante 1 mes. La PEA (600 mg / día) redujo la PIO en mmHg a 1 mes y en mmHg a 2 meses. En el grupo placebo, la PIO se redujo en 0,4 ± 1,2 mmHg al mes y en 0,3 ± 1,3 mmHg a los 2 meses. La diferencia en la reducción de la PIO fue significativa para ambos puntos temporales ().

En otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, 40 pacientes hipertensos oculares ingenuos se sometieron a mediciones de dilatación mediada por flujo (FMD) dependientes del endotelio además de las mediciones de presión intraocular. Los pacientes fueron tratados con PEA (600 mg / día) o un placebo correspondiente durante tres meses. El primer período de tratamiento fue seguido por un período de lavado de dos meses. Posteriormente, los pacientes cruzaron a PEA o placebo durante otros tres meses. La conclusión fue que el tratamiento con PEA durante 3 meses redujo la PIO y mejoró significativamente los valores de fiebre aftosa en pacientes hipertensos oculares en comparación con el placebo, al mejorar la función endotelial periférica, y su efecto positivo duró más que el período de consumo de PEA, medido después de 2 meses de lavado. No se registraron eventos adversos [10].

En otro estudio clínico, la presión intraocular y la progresión del daño del campo visual (FV) en el glaucoma de tensión normal (GTN) se evaluaron en 32 pacientes y se compararon con un grupo de control. Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1: 1 para recibir tratamiento con PEA (600 mg / día) durante 6 meses o ningún tratamiento durante el mismo período. La agudeza visual mejor corregida, la PIO y la prueba de campo visual se evaluaron al inicio del estudio y al final del seguimiento de seis meses. A los seis meses, el tratamiento con PEA resultó en una reducción significativa de la PIO (de 14.4 ± 3.2 mmHg a mmHg). Un modelo lineal generalizado demostró que la PIO final, la desviación media y la desviación estándar del patrón de la FV se vieron afectadas positivamente por el tratamiento sistémico con PEA (). La conclusión fue que la PEA reduce la PIO y mejora los índices de campo visual en individuos afectados por NTG. Durante el estudio, no se documentaron efectos secundarios [9]. Por último, en un pequeño ensayo piloto controlado en 15 pacientes, la PEA redujo la PIO aumentada con iridectomía con láser en comparación con el placebo, y los pacientes se pretrataron con PEA (600 mg / día) o placebo durante 2 semanas [12].

En todos estos estudios, los efectos apoyaron los efectos reductores de la presión ocular de la PEA y / o fueron sugerentes por sus efectos retinoprotectores. Aunque la dosis en los estudios descritos anteriormente fue de 600 mg de PEA / día, recomendamos la dosis doble (1200 mg / día) basada en la práctica y debido al hecho de que varios ensayos clínicos se dosificaron a intervalos de dosis más altos, y para la PEA existen No hay efectos secundarios que limiten la dosis hasta 2400 mg / día. Incluso cientos de pacientes han utilizado dosis tan altas como 2400 mg / día en nuestra clínica y están libres de tales efectos secundarios. Además, existen fuertes indicadores farmacológicos y clínicos para una curva de efecto de dosis lineal, tanto en estudios clínicos como en estudios preclínicos, siendo la dosis efectiva baja 300–600 mg PEA / día. Por lo tanto, es probable que una dosis más alta tenga una mayor probabilidad de ser eficaz. Se espera que en el futuro se organice un estudio completo de dosis-respuesta en glaucoma.

El mecanismo detrás del efecto de la PEA en la presión ocular se ha explorado utilizando un modelo de cultivo de órganos con perfusión de segmento anterior porcino [47]. En ese modelo, la PEA causó una mejora dependiente de la concentración de la instalación de salida, con el efecto máximo logrado a una concentración baja de 30 nM de PEA [47]. La PEA también tiene varias propiedades protectoras de las células, y esos mecanismos combinados podrían tener una relevancia significativa en el tratamiento a largo plazo del glaucoma. Algunos de los siguientes hallazgos apoyan esta idea.

Recientemente, han surgido nuevos conocimientos relacionados con la función de los compuestos de señalización de lípidos como la PEA en la migración de las proyecciones de la retina hacia sus objetivos [48]. Además de esto, un inhibidor de la hidrólisis, el inhibidor de la FAAH URB597, de la PEA podría inducir la neuroprotección de las células ganglionares de la retina después de la axotomía del nervio óptico [49]. Además, la PEA y sus moléculas relacionadas podrían aliviar las respuestas inmunes innatas hiperactivas en la glía de Müller, y los exploradores de ese paradigma afirmaron que esa terapia podría, por lo tanto, organizar un cambio molecular para influir en el equilibrio de la generación de citoquinas pro y antiinflamatorias de tal manera para crear, como lo llamaron, "un medio de prosurvival" [50]. Los resultados clínicos descritos anteriormente están respaldados por un gran número de informes preclínicos, que documentan las propiedades antiinflamatorias, neuroprotectoras de la PEA y, más específicamente, sus propiedades retinoprotectoras. En los siguientes dos párrafos se discutirán algunas de estas pruebas. La importante pregunta de investigación sobre si el glaucoma afecta el metabolismo de la PEA en la retina aún no se ha respondido. Nuestra hipótesis sería que, debido a la inflamación crónica, la síntesis de PEA disminuye o su metabolismo aumenta.

3. Palmitoylethanolamide: Perspectivas tempranas en propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras

La PEA es una molécula antigua evolutiva endógena que probablemente surgió hace más de 300 millones de años. Se puede encontrar en erizos de mar y mariscos, así como en humanos [51]. PEA es un mediador y modulador pleiotrópico, que tiene un efecto en varios receptores (Figura 1) [52]. Su eficacia y tolerabilidad se han documentado en más de 40 ensayos clínicos en alrededor de 5000 pacientes y su perfil de efectos secundarios es muy benigno [53, 54]. Sin embargo, debido al hecho de que la PEA está disponible como nutracéutico, su potencial terapéutico aún no está bien reconocido en el campo médico. Sin embargo, se ha demostrado que la PEA es útil en el tratamiento clínico de la neuropatía inducida por quimioterapia y en una serie de síndromes de compresión nerviosa que apoyan las propiedades neuroprotectoras y restauradoras de la PEA.

La palmitoiletanolamida es un lípido de señalización endógeno en posesión de propiedades antiinflamatorias claras . Su valor como agente profiláctico y terapéutico para la gripe y el resfriado común se evaluó en los años 70 del siglo XX. Durante este período, también quedó claro que la PEA se sintetizó en muchos tejidos diferentes. Hace décadas, se entiende que la PEA y las N-acetiletanolaminas relacionadas protegen a las células contra los ataques, como la isquemia, las patologías inmunológicas y el daño. Por ejemplo, la PEA se acumula en el tejido infartado, mientras que no se pudo detectar en los tejidos sanos del corazón y el cerebro [60]. La PEA y los lípidos relacionados también se documentaron para existir en diferentes vertebrados, incluso en invertebrados, así como en una gran cantidad de órganos, incluyendo el cerebro y la médula espinal [61, 62]. En 1993, la ganadora del premio Nobel Rita Levi-Montalcini arrojó nueva luz sobre cómo PEA podría lograr sus propiedades específicas en su papel de hito [63]. En ese artículo, describió una serie de experimentos en los que la PEA administrada por vía oral a ratas podía inhibir los mastocitos hiperactivos (MC) y reducir los marcadores inflamatorios locales, como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Pocos años después, fue la primera en hablar sobre las propiedades neuroprotectoras específicas de los órganos de la PEA y el mecanismo de acción de la PEA [64]. Levi-Montalcini y sus colegas también fueron los primeros en proponer el mecanismo ALIA o el "Antagonismo de Inflamación Local Autacoide", que luego se modificó en "Antagonismo de Lesiones Locales Autacoid" y definió la PEA como tal "ALIAmide". respuesta a la lesión o inflamación que actúa localmente para contrarrestar los eventos patológicos [65, 66]. Sin embargo, en algunos estados inflamatorios crónicos, los niveles de tejido de la PEA también pueden disminuir, ya sea debido a la disminución de la síntesis o debido a un metabolismo mejorado [66]. Por lo tanto, los compuestos como el PEA se pueden ver como moléculas protectoras y reparadoras endógenas. Su trabajo, sin embargo, no condujo a la identificación de la principal diana molecular de la PEA. Solo muchos años después, se entendió el vínculo entre estas propiedades y el efecto de la PEA en el receptor nuclear PPAR-α, basado en el trabajo seminal de Piomelli y LoVerme et al [67, 68].

4. Palmitoylethanolamide: Retina-propiedades protectoras

Como la retina consiste en tejido nervioso, las propiedades neuroprotectoras de las moléculas también pueden considerarse como una indicación de la actividad retinoprotectora. Las N-acetiletanolaminas (NAE) son moléculas de señalización autocrinas y lipófilas formadas en todos los tejidos a pedido de los fosfolípidos de membrana llamados fosfatidiletanolaminas N-aciladas. Los ejemplos notables incluyen PEA, oleoylethanolamide, stearoylethanolamide, y anandamide (araquidonoil-etanolamida (AEA)). PEA, un pariente estructural de la anandamida, es un NAE saturado (C16: 0) con un resto de palmitoilo. PEA y AEA también están presentes en tejidos periféricos, así como en el sistema nervioso central, siendo el primero diez veces más abundante [69]. Los estímulos nocivos específicos pueden conducir a su acumulación independiente. Por ejemplo, en un modelo animal de encefalomielitis autoinmune, hubo un claro aumento en los niveles de PEA [70].

Muchas de las propiedades biológicas conocidas de la PEA que apuntan a sus supuestas propiedades protectoras de la retina se pueden explicar a través de la modulación dependiente de la dosis de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas, especialmente el receptor PPAR-α. El número de objetivos de PEA está aumentando actualmente. Recientemente se describió que la PEA inhibe la inducción de los genes proinflamatorios IL-1b, CCL4 y NOS2 y las moléculas de adhesión como la ICAM-1 y la P-selectina [71]. CCL4 puede inducir la migración de monocitos y esta migración también está bloqueada por PEA [72]. Sin embargo, el sistema receptor que media la mayoría de los efectos del agente en el caso de la PEA se debe a la activación de las dianas secundarias PPAR-α y posteriores tales como NF-κB, TNF-alfa, Il1b e ICAM, como se indica en la Figura 1. Sin embargo, la evidencia de los roles de GPR55 y GPR119 sigue siendo escasa. La figura 1 muestra una serie de objetivos conocidos de PEA.

Tanto el PPAR-α como la PEA están presentes en el tejido nervioso y su expresión puede mostrar grandes cambios durante las condiciones patológicas. Actualmente, parece haber un consenso en la literatura con respecto a la idea de que la familia PPAR es uno de los objetivos principales de la PEA. A través de la activación de los PPAR, especialmente PPAR-α, la PEA atenúa los mediadores proinflamatorios y / o los mediadores antiinflamatorios en aumento [42, 73]. Sin embargo, no se cree que el rol de la PEA se limite a la acción sobre PPAR-α, ya que diferentes objetivos como PPAR-δ y PPAR-γ claramente juegan un papel adicional. De hecho, un estudio realizado en ratones con lesión de la médula espinal mostró que el tratamiento con PEA indujo una infiltración limitada de células inflamatorias, un efecto protector que se atenuó después del tratamiento con PPAR-γ y PPAR-δ. La PEA aumenta la expresión de PPAR-α y PPAR-γ, restaurando así cualquier regulación inducida por la neuroinflamación de estos receptores [39]. La activación de PPAR-δ inhibió la nefropatía diabética inducida por estreptozotocina a través de mecanismos antiinflamatorios [74]. También se observó que la PEA muestra efectos antiinflamatorios en tejidos no neuronales. Por ejemplo, modula la activación de MC de la piel y, por lo tanto, reduce la liberación de histamina, PGD2 y TNFα inducida inmunológicamente [75]. La PEA reduce la inflamación de la médula espinal y la lesión tisular con una reducción significativa de la formación de nitrotirosina, la expresión de citoquinas proinflamatorias, la activación de NF-κB, la expresión inducible de óxido nítrico sintasa y la apoptosis [46]. La PEA también mejoró la inflamación del colon, y disminuyeron los marcadores proinflamatorios y los signos macroscópicos de la colitis ulcerosa [33]. La inhibición aguas abajo de NF-κB por PPAR-α fue responsable de los efectos, ya que los efectos fueron abolidos por un antagonista específico. PEA también es capaz de regular los diferentes receptores PPAR en el tejido dañado. Estos receptores regulados y activados son clave para muchos efectos posteriores de la PEA. La PEA a una dosis de 10 mg / kg protegió por vía intraperitoneal las neuronas nigrostriatal de la neurotoxicidad y la neuroinflamación [43]. La PEA sigue siendo neuroprotector incluso cuando se administra una vez que se ha iniciado el insulto. La PEA había mostrado una actividad neuroprotectora superior en comparación con la minociclina (agonista de TNF-α) en los modelos de neurotoxicidad [43]. En modelos de ratones con enfermedad de Alzheimer, la PEA redujo el aumento de la peroxidación lipídica, la nitración de proteínas, la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible y la inducción de vías proapoptóticas inducidas por la inyección de amiloide [77]. La PEA contrarrestó los efectos negativos del amiloide sobre la viabilidad celular en neuronas corticales cultivadas y astrocitos [26]. A pesar del hecho de que PPAR-α es el objetivo más probable para estos efectos, PPAR-γ y PPAR-shown también demostraron contribuir al papel neuroprotector. La presencia de PPAR-γ y PPAR-δ se informa en la médula espinal en condiciones fisiológicas. En un estudio, 24 horas después de la lesión de la médula espinal, la expresión de PPAR-γ y PPAR-was se redujo significativamente en los homogeneizados de la médula espinal. El tratamiento con PEA podría restaurar significativamente estas disminuciones nuevamente a los niveles basales normales. Por lo tanto, los efectos antiinflamatorios y protectores de la PEA se ven favorecidos por la presencia de receptores PPAR-α, PPAR-δ y PPAR-γ en diversos sitios [39].

Las propiedades retinoprotectoras putativas de la PEA se basan en los mismos mecanismos que las propiedades neuroprotectoras y citoprotectoras. En la Tabla 1 se ofrece una visión general de los estudios que apoyan las propiedades citoprotectoras de la PEA.

5. PEA y su importancia putativa para el tratamiento de la retinopatía diabética

La retinopatía diabética es la complicación microvascular más común de la diabetes mellitus y la principal causa de ceguera en la población en edad de trabajar en los países industrializados [78]. Más recientemente, se han identificado nuevas vías que pueden estar involucradas en la patogénesis de la retinopatía diabética, como la inflamación, la autofagia del factor de crecimiento nervioso y la epigenética. Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la aparición de biomarcadores inflamatorios y la aparición de diabetes mellitus tipo 2 y sus complicaciones [79]. Los diabéticos tienen niveles elevados de marcadores inflamatorios, que incluyen la proteína C reactiva (PCR), la interleucina-6 (IL-6) y el TNF-α [80]. Cada vez hay más pruebas de que los procesos inflamatorios desempeñan un papel considerable en la patogénesis de la DR [81].

Lo más probable es que la PEA produzca retinoprotección a través de sus propiedades antiinflamatorias que describimos anteriormente, previniendo el estrés oxidante y la inhibición de la inhibición de las células de Müller, mircoglia y asterocitos. Se cree que esta activación de la respuesta inmune innata en la retina es provocada por productos finales de glicación avanzada (AGE) [82]. Las células de Müller de la retina son la principal fuente de citoquinas inflamatorias en la retina [83]. Pero la microglía y los asterocitos también desempeñan un papel [84]. La hiperglucemia conduce en muchos casos a un aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias por las células de Müller y los asterocitos, como la IL-1β [85]. En el pasado, se ha encontrado que la PEA inhibe la sobreactivación de varias células gliales. En un modelo de astrocito de rata, la PEA regula a la baja la gliosis reactiva al reducir las moléculas proinflamatorias y la liberación de citoquinas a través de la inhibición de la NF-B. La PEA provoca una reducción marcada de la activación de los astrocitos y proporciona protección neuronal en cultivos mixtos neurogliales y organotípicos de hipocampo [27]. Estos hallazgos son relevantes, ya que también se cree que la activación de las células de la retina glia es un elemento patogénico importante no solo en la retinopatía diabética sino también en el glaucoma.

Los receptores tipo Toll (TLR) también desempeñan un papel importante en la respuesta inmune innata y la inflamación y la patogénesis de la retinopatía diabética. El TLR-4, por ejemplo, está regulado al alza en la hiperglucemia y la activación del TLR-4 y esta activación conduce a un aumento de la inflamación posiblemente a través de especies reactivas de oxígeno (ROS) y los autores sugirieron que esta vía también podría contribuir a la DR. En diferentes paradigmas, se ha postulado el mismo papel patogénico para TLR-4 en RD [88]. Los polimorfismos TLR-4 también se sugieren para aumentar el riesgo de DR en pacientes con diabetes tipo 2 [89]. PEA inhibe la actividad de TLR-4 y regula a la baja las cascadas de inflamación activadas por TLR-4.

Por lo tanto, la PEA tiene el potencial de inhibir estas diversas cascadas activadas proinflamatorias, lo que parece relevante para el tratamiento de la retinopatía diabética y el glaucoma.

6. Conclusión

La seguridad y eficacia de la PEA se han evaluado en varios ensayos clínicos en afecciones inflamatorias y estados de dolor crónico, incluido el glaucoma. Se ha demostrado que la PEA es segura y efectiva hasta 1,8 g / día, debido a sus mecanismos de acción y su notable seguridad, sin ninguna interacción documentada entre medicamentos y medicamentos. Debido a las vías patogénicas convergentes relacionadas con la activación de la glía retiniana, la PEA es una promesa tanto para el glaucoma como para la retinopatía diabética.

La PEA es una N-acetiletanolamina endógena de origen natural pleiotrópica que desempeña un importante papel biológico en muchos organismos vivos, incluidos los seres humanos. Sus efectos beneficiosos dependen de la dosis y están mediados a través de varios receptores como PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ, GPR 119 y TRPV1. Se sabe que la PEA regula a la baja los genes proinflamatorios y posee una amplia actividad antiinflamatoria, antioxidante y citoprotectora. Tanto el glaucoma como la retinopatía diabética comparten una vía patogénica común, la PEA debe considerarse en el tratamiento y la profilaxis del daño retiniano en ambos trastornos.

lista de abreviaciones

AEA:

Arachidonoyl-ethanolamide

DR:

Retinopatía diabética

PIO:

Presión intraocular

MC:

Mastocito

NAE:

N-Acetylethanolamine

GUISANTE:

Palmitoylethanolamide

PPAR:

Receptor activado del proliferador de peroxisomas

ROS:

Especies de oxígeno reactivas

TNF- α :

Factor de necrosis tumoral - α .

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26664738