Palmitoiletanolamida para el tratamiento del dolor: farmacocinética, seguridad y eficacia

Resumen

Se ha sugerido que la palmitoiletanolamida (PEA) tiene propiedades analgésicas útiles y carece de efectos no deseados. Aquí, hemos examinado críticamente esta afirmación y discutido los datos disponibles sobre la farmacocinética de PEA y su formulación. Dieciséis ensayos clínicos, seis informes de casos / estudios piloto y un metanálisis de PEA como analgésico se han publicado en la literatura. Para tiempos de tratamiento de hasta 49 días, los datos clínicos actuales argumentan en contra de reacciones adversas graves a los medicamentos (RAM) con una incidencia de 1/200 o mayor. Para el tratamiento que dura más de 60 días, el número de pacientes es insuficiente para descartar una frecuencia de RAM de menos de 1/100. Los seis ensayos clínicos aleatorios publicados son de calidad variable. La presentación de datos sin información sobre la propagación de datos y la no notificación de datos en momentos distintos de la medición final fueron algunos de los problemas identificados. Además, no hay comparaciones clínicas directas de formulaciones de PEA no micronizadas versus micronizadas, por lo que actualmente no hay evidencia de la superioridad de una formulación sobre la otra. Sin embargo, los datos clínicos disponibles respaldan la afirmación de que la PEA tiene acciones analgésicas y motivan un mayor estudio de este compuesto, particularmente con respecto a las comparaciones directas de formulaciones de PEA no micronizadas vs.micronizadas y las comparaciones con los tratamientos actualmente recomendados.

Palabras clave: reacciones adversas a medicamentos, ensayos clínicos, inflamación, dolor, farmacocinética, palmitoiletanolamida.


Introducción

La palmitoiletanolamida (PEA, N - (2 - hidroxietil) hexadecamida, palmidrol; la estructura que se muestra en la Figura 1) pertenece a la familia de las N - aciletanolaminas (NAE), lípidos endógenos biológicamente activos que incluyen el ligando del receptor cannabinoide endógeno anandamida y el factor de saciedad oleoiletanolamida. La PEA se identificó en la década de 1950 como un agente antiinflamatorio activo en la yema de huevo de gallina 1, 2. En los mamíferos, la PEA se produce a demanda de la bicapa lipídica y es ubicua, con concentraciones de tejido en el rango medio a alto de pmol / g. que se encuentra en roedores 3. Los estudios clínicos y preclínicos sugieren que la PEA puede ser potencialmente útil en una amplia gama de áreas terapéuticas, incluido el eccema, el dolor y la neurodegeneración, y al mismo tiempo estar esencialmente desprovista de efectos no deseados en humanos (ver, por ejemplo, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 para ejemplos, y 20 para una revisión de los datos clínicos acumulados hasta 2012 con respecto al dolor). Actualmente, PEA se comercializa para uso veterinario (afecciones de la piel, Redonyl ™, [Innovet]) y como nutracéutico en humanos (Normast ™, Pelvilen ™ [Epitech]), PeaPure ™ [JP Russel Science Ltd]) en algunos países europeos (p. Ej. Italia, España; se vende como complemento alimenticio en otros países, como los Países Bajos). También es un componente de una crema (Physiogel AI ™, Stiefel) comercializada para piel seca.

 

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Figura 1

Estructura de PEA. El compuesto a veces se denomina NAE 16: 0, donde 16 y 0 se refieren al número de átomos de carbono y dobles enlaces, respectivamente, en la cadena lateral de acilo. Los compuestos relacionados anandamida y oleoiletanolamida son NAE 20: 4 y NAE 18: 1, respectivamente, utilizando esta nomenclatura

La mayoría de las revisiones sobre el tema de PEA y su potencial clínico lo han presentado de manera bastante superficial, con la excepción de un metaanálisis muy reciente 21. Además, las propiedades farmacocinéticas de PEA no se han considerado en ninguna medida. En la presente revisión, nos hemos centrado en estos temas.

Farmacología preclínica de PEA

Las propiedades farmacológicas de la PEA con respecto al dolor, la inflamación y los mecanismos de acción en los modelos preclínicos se han revisado bien en otros lugares 20, 22, 23 y solo se mencionarán brevemente aquí. La PEA muestra eficacia en una variedad de modelos de dolor, incluida la hiperalgesia inducida por carragenano y prostaglandina 6, 15, 18, la prueba de formalina del dolor persistente 8, 9, la hiperalgesia visceral producida por la instilación del factor de crecimiento nervioso en la vejiga 7, 12 y el modelo de ligadura del nervio ciático del dolor neuropático 14, mientras que la respuesta aguda al dolor térmico no se ve afectada 8. Los mecanismos de acción propuestos de la PEA implican efectos sobre los mastocitos 6, receptores cannabinoides similares a CB2 9, 12, sensibles al ATP K + - canales 18, TRP canales 24 y NFkB 15, aunque la evidencia más sólida es para una acción de PEA sobre el receptor nuclear activado por proliferador de peroxisoma α (PPARα) 13. Estas no son las únicas acciones de PEA: También puede, por ejemplo, interactuar como un agonista con GPR119, un receptor huérfano involucrado en la secreción del péptido 1 similar al glucagón 25, 26 y, al menos en teoría, afectará la señalización endocannabinoide al actuar como un competidor su bstrate para el análogo de endocannabinoide anandamida (N - araquidonoiletanolamina). Algunas de estas acciones son compartidas por los NAE endógenos N - oleoiletanolamina y N - estearoiletanolamina 13, 25, 27, pero los datos clínicos que conocemos son escasos con respecto a estos compuestos.

Consideraciones farmacocinéticas.

Hay muy pocos datos disponibles en la literatura abierta sobre las propiedades farmacocinéticas de PEA. Hasta donde sabemos, la biodisponibilidad (F) y el volumen aparente de distribución (V d) de PEA no han sido reportados. En vista de esto, hemos intentado proporcionar algunas estimaciones de 'parque de pelota ' utilizando datos de un estudio reciente que investiga la concentración plasmática de PEA después del tratamiento oral de nueve ratas Wistar machos (peso corporal 150–250 g) con 100 mg kg− 1 de PEA en una suspensión de aceite de maíz 28. El objetivo de ese estudio fue encontrar profármacos para PEA, por lo que los autores se contentaron con informar el área bajo la curva para el período de medición (AUC0 - 8h) y la t aproximada valor máximo. Las concentraciones plasmáticas, en nM, reportadas en la Tabla 2 de 28 se muestran gráficamente en la Figura 2. La PEA también es relativamente de corta duración en plasma humano: Petrosino et al. 29 informaron en forma gráfica los niveles de PEA en plasma 0, 2, 4 y 6 h después de la administración oral de 300 mg de PEA micronizada a 10 voluntarios sanos. Hubo un aumento significativo (de ~ 10 a ~ 23 pmol ml-1 de plasma) en el punto de tiempo de 2 h, volviendo a la línea de base en los puntos de tiempo más altos.



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Figura 2

Concentraciones plasmáticas de PEA después de la administración oral de 100 mg kg − 1 a ratas Wistar machos (peso corporal 150–250 g). Los datos se toman de la Tabla 2 de 28 y se muestran como medias ± SEM, n = 9. Los puntos de tiempo de 0.25–8 h se ajustaron a un modelo de decaimiento de una fase utilizando el método de mínimos cuadrados (GraphPad Prism 6.0 h para el Macintosh). El modelo devuelve la concentración plasmática extrapolada en t = 0 (Cp (o), 913 ± 16 nM), el valor al que la curva asintota (44 ± 1 nM, es decir, los datos ≥2 h), la tasa constante (3.4 ± 0.06 h − 1) y, por lo tanto, el valor t 1/2 (0.21 h). Huelga decir que la gran extensión de datos en el primer punto de tiempo hace que los valores sean aproximados.

Suponiendo un modelo simple de un compartimento con absorción y distribución de primer orden, se puede calcular un tiempo medio de eliminación de plasma de ~ 12 min en la rata utilizando los puntos de tiempo entre 15 min y 8 h de los datos de 28, con un extrapolado ( y una concentración muy aproximada) en t = 0 ('Cp (o)') de 910 nM (con flecha en la Figura 2), correspondiente a 0.27 mg l − 1. El AUC1 - 8h de 6525 ± 1372 ng PEA min ml − 1 reportado en 28 corresponde a un valor de 37 ± 10 × 10−6 de la dosis dada h − 1, suponiendo un volumen sanguíneo total de 6.25 ml / 100 g, de los cuales El 55% es plasma. Nuestra interpretación de los datos en 28 es que la mayor parte de la PEA está fuera de la sangre después de la administración oral (para un análisis posterior que determine los valores aproximados de Vd para una biodisponibilidad dada, consulte el Apéndice S1).

También se ha estudiado la distribución tisular de PEA: Grillo et al. 30 informaron que en una muestra pequeña (n = 3–4 por grupo), la administración de PEA (10 mg kg − 1) emulsionada en aceite de maíz aumentó los niveles de este lípido en el corazón y el cerebro de los ratones DBA / 2 24 y / o 48 h después de inyecciones subcutáneas. Artamonov y col. 31 investigaron la distribución de N - [9,10 - 3H] PEA en ratas Wistar macho de 150-200 g 20 min después de la administración oral (dosis ~ 100 mCi, 3.3 × 10−5 mol / 100 g de peso corporal, que corresponde aproximadamente a 100 mg kg − 1). Descubrieron que aproximadamente el 0,95% de la PEA administrada se encontró en el cerebro, con una distribución muy heterogénea: se recuperaron niveles de NAE de 10 400, 65, 110, 7,4 y 2,2 pmol mg − 1 de tejido en el hipotálamo, sustancia blanca, tronco encefálico, cerebelo y corteza cerebral, respectivamente (medio de tres experimentos). Los valores correspondientes para la glándula pituitaria y los órganos suprarrenales fueron 2050 y 85 pmol mg − 1 de tejido, respectivamente. Muy poco del tritio total recuperado en el hipotálamo estaba en lípidos distintos de NAE (por ejemplo, ácidos grasos libres), mientras que el 28 y el 34% de la etiqueta se metabolizaron en la pituitaria y el cerebelo, respectivamente 31. La distribución muy heterogénea en el cerebro es sorprendente para un compuesto lipofílico, y sugeriría una retención preferencial por el hipotálamo. Una explicación para tal retención sería una expresión selectiva de un resto de unión a PEA en el hipotálamo. Curiosamente, PPARα puede descartarse como tal objetivo, porque su expresión en el hipotálamo es baja 32.

Estudios clínicos con PEA

Los estudios clínicos identificados por nuestra búsqueda (consulte el Apéndice S2 para más detalles) se resumen en las Tablas 1 y 2. Encontramos 21 estudios clínicos, de los cuales 16 fueron ensayos clínicos que reclutaron un rango de 20 a 636 pacientes y cinco fueron estudios de casos / piloto. En los ensayos clínicos, se usó PEA durante períodos que iban de 14 días a 120 días, y las dosis variaron de 300 mg a 1200 mg al día. La forma de administración de PEA fue en la mayoría de los casos tabletas orales, excepto el uso ocasional de formulaciones sublinguales (bolsitas), y la forma más común de evaluación fue la escala analógica visual (VAS), donde el paciente realiza una evaluación subjetiva de su nivel de dolor. en una línea de 10 cm donde el lado izquierdo no representa dolor y el lado derecho representa el peor dolor imaginable 33, 34. Con una excepción (35, posiblemente un "efecto de piso"), todos los ensayos clínicos disponibles informaron una reducción significativa de la intensidad del dolor y una ausencia casi completa de efectos no deseados, lo que confirma los primeros estudios de campo de PEA en individuos sanos 4.

Recientemente se ha publicado un metaanálisis sobre la utilidad clínica de la PEA micronizada y ultramicronizada sobre la intensidad del dolor en pacientes que sufren dolor crónico y / o neuropático 21. Los autores de 21, de los cuales dos eran empleados de Epitech (los fabricantes de Normast y otras preparaciones de PEA), obtuvieron datos sin procesar de los autores correspondientes de 12 estudios (seis publicados en revistas, dos resúmenes publicados y cuatro manuscritos en preparación o presentados para publicación) que cumplieron con los criterios de inclusión (incluida la disponibilidad de datos sin procesar y métodos comparables para evaluar la intensidad del dolor). Los autores concluyeron sobre la base de sus análisis que la PEA era un tratamiento eficaz para el dolor sin efectos adversos graves registrados. Su análisis se basó en 12 estudios que cumplieron con sus criterios de inclusión (tres estudios doble ciego controlados con placebo , dos abiertos y aleatorizados versus terapia estándar y siete abiertos sin comparador) en pacientes con una variedad de etiologías. Se presentaron varios resultados, de los cuales un hallazgo clave fue la diferencia en el número de pacientes que alcanzaron ≤3 en las puntuaciones NRS / VAS (55/263 [20.9%] para los controles, 760/1138 [66.7% de los grupos de tratamiento con PEA ) [21]. El hecho de que aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos provengan de los estudios abiertos (703/30 PEA / control versus 266/485 PEA / control para los estudios doble ciego) es quizás una debilidad del estudio, aunque un análisis de supervivencia de Cox (la reducción de la intensidad del dolor a ≤3 en una escala NRS / VAS como punto final) favoreció tanto el PEA sobre el control como el doble ciego sobre los estudios abiertos (otros factores con efectos modestos, pero significativos en este análisis fueron el género y la edad (< 65="" vs.≥65);="" la="" etiología="" del="" dolor="" no="" contribuyó="" significativamente="" al=""> Si bien la fortaleza del artículo es que tiene acceso a datos sin procesar, esto se ve mitigado por la falta de discusión sobre la calidad de los estudios clave. Además, los autores no discutieron el tema del sesgo de publicación 36, según el cual los estudios con resultados menos satisfactorios no habrían sido visibles en sus búsquedas o, de lo contrario, podrían ser excluidos debido a la falta de disponibilidad de los datos sin procesar. No podemos abordar este problema aquí, pero hemos investigado las fortalezas y debilidades de los ensayos controlados aleatorios clave (ECA) y hemos considerado cómo interpretar los datos claramente prometedores con respecto a los efectos adversos.

Tolerabilidad de PEA

Como señalaron otros autores 20, 21, la PEA parece ser bien tolerada. El único evento adverso (no necesariamente relacionado con el medicamento ) que se informó fue para un paciente tratado con 300 mg de Normast ™ después de la extracción del tercer molar impactada 37. El paciente, que no estaba tomando ningún otro medicamento, informó palpitaciones que duraron 2-3 h en el tercer día de tratamiento Normast ™. Esto ocurrió 1 h después del consumo de Normast ™, y el paciente no continuó con el ensayo después de este evento. Esta baja tasa de eventos adversos es notable: después de todo, los pacientes tratados con placebo en estudios doble ciego informan eventos adversos. Por ejemplo, en un reciente estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en pacientes con dolor de espalda moderado a intenso no controlado, el 35% de los pacientes tratados con placebo informaron de eventos adversos emergentes (principalmente náuseas, estreñimiento, vómitos, mareos, dolor de cabeza y somnolencia). ) 38. Como no tenemos acceso a los protocolos del estudio, no podemos decir si la falta de eventos adversos encontrados con PEA en los estudios refleja una tasa verdaderamente baja, o si los eventos adversos leves / moderados no fueron documentados o informados.

La probabilidad de observar una reacción adversa al fármaco (RAM) depende del número de pacientes observados, el umbral de frecuencia de la RAM y si ocurre temprano o después de un tratamiento prolongado. Las frecuencias de RAM se dividen en 'muy comunes' (≥1 / 10), 'comunes' (≥1 / 100 y <1 0),="" 'poco="" frecuentes'="" (≥1="" 1000="" y=""><1 00),="" 'raras'="" (≥1="" 10="" 000="" y=""><1 000),="" y="" 'muy="" raro'=""><1 0=""> Como regla general, la probabilidad del 95% de observar una RAM en un umbral de frecuencia de 1 / n en un estudio requiere 3n pacientes 39. En otras palabras, se necesitarían al menos 300 pacientes para una probabilidad del 95% de observar un RAM individual en una frecuencia de ocurrencia de 1/100 39. Para que se observen dos y tres RAM en esta frecuencia, el número aumenta a 480 y 650, respectivamente 39. Si consideramos solo los datos de la Tabla 1, y no tenemos en cuenta la simplicidad diferencias en la dosificación, luego un total de 1590 pacientes fueron tratados con PEA. Sin embargo, el número de pacientes disminuye rápidamente al aumentar el tiempo de tratamiento (se muestra visualmente en la Figura 3; tenga en cuenta que el eje y en el gráfico es logarítmico, no lineal). Para tiempos de tratamiento ≤49 días, la regla general descrita anteriormente sugiere que las RAM que ocurren tan temprano en el tratamiento probablemente se hayan visto con una incidencia de 1/200 o mayor. Pero recuerde, estos números se refieren a una probabilidad del 95% de observar un solo ADR 39 y de reconocerlo como tal. No obstante, los datos clínicos actuales argumentan en contra de que se encuentren RAM graves "muy comunes" o "comunes" con PEA después de estos tiempos de tratamiento, mientras que no hay datos suficientes para proporcionar información en las categorías "poco comunes" o "raras".

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figura 3

Número de pacientes tratados con PEA en los estudios resumidos en la Tabla 1 en función de la duración del tratamiento. Las líneas punteadas representan el número de pacientes necesarios para un 95% de probabilidad de observar una única RAM en la frecuencia de aparición mostrada 39

No es probable que el tratamiento del dolor crónico sea a corto plazo, y durante ≥60 días de tratamiento, el número de pacientes es insuficiente para descartar una frecuencia de RAM de menos de 1/100. Eso no significa, por supuesto, que tales RAM ocurrirán, simplemente que no hay datos suficientes para juzgar si ocurren o no.

Eficacia de PEA

Los estudios se resumen en las Tablas 1 y 2. El número total de participantes es alto en dos ensayos (n ≈ 600), mientras que los otros son de tamaño más modesto, con un total de 20 a 118 participantes. Algunos de los ensayos comparan PEA con placebo, otros investigan PEA como un complemento de los tratamientos estándar. Muchos de los ensayos clínicos de PEA tienen limitaciones en términos de diseño: los informes de casos (Tabla 2) tienen poco valor en términos de validez externa, y los ensayos abiertos etiquetados (Tabla 1) no tienen en cuenta los efectos del placebo, que son un problema importante en estudios de dolor 40. El indicador más fuerte de eficacia es el ECA e identificamos seis ECA cegados.

La eficacia de la PEA en los seis ECA cegados se resume con más detalle, junto con nuestra evaluación de sus fortalezas y debilidades, en la Tabla 3. El estudio más grande, que investiga los efectos de la PEA en la lumbosciatica 41, se incluyó en el metanálisis . de 21. Las diferencias entre los días 0 y 21 para las puntuaciones de VAS se pueden usar para calcular el tamaño del efecto del tratamiento, suponiendo que las puntuaciones de VAS se distribuyen normalmente (esto no se indicó explícitamente en el artículo), y dejando de lado el problema de que VAS Es una medida ordinal. A partir de sus datos y usando una calculadora en línea (http://www.psychometrica.de/effect_size.html; último acceso el 14 de junio de 2016), estimamos los valores d de Cohen de 0.43 (IC 95% 0.23–0.62) y 1.35 (95% CI 1.14–1.56) para 300 y 2 × 300 mg de PEA, respectivamente. El último valor es un tamaño de efecto grande.

En términos de las fortalezas / debilidades de los estudios, surgen varios problemas, siendo el tamaño más pequeño de la mayoría de los otros estudios el más obvio. Las cuestiones clave son la no notificación de puntos temporales distintos del punto final de tiempo 41, la falta de (o valores sorprendentemente pequeños 42), información sobre la variación en las puntuaciones de EAV entre los pacientes; datos presentados gráficamente en lugar de en las tablas 43, 44; efectos de piso en el grupo de comparación y posibles análisis de subgrupos post - hoc 35; y puntos de tiempo de evaluación que son difíciles de comparar con los tratamientos actuales 37. Dos de los estudios tenían grupos de comparación de AINE; en uno, a los pacientes les fue mejor con celecoxib que con PEA + transpolidatina 44, mientras que en el otro, a los pacientes les fue igual de bien con PEA e ibuprofeno durante los primeros ocho días, después de lo cual el efecto del ibuprofeno se estabilizó, mientras que los pacientes tratados con La PEA continuó mejorando 42. En general, los datos apuntan a la eficacia de la PEA sobre el placebo (suponiendo que no haya sesgo de publicación), pero se necesita más información para poder medir esta eficacia frente a los regímenes de tratamiento actuales.

Formulación de PEA

La PEA es una sustancia poco soluble en agua y, como tal, la velocidad de disolución es a menudo el paso limitante de la velocidad para la absorción oral y la biodisponibilidad. La velocidad de disolución está influenciada, entre otros factores, por el tamaño de partícula y, por lo tanto, las sustancias farmacológicas generalmente se micronizan para lograr una disolución más rápida.

En los ensayos clínicos discutidos aquí, se usó PEA ultramicronizada o micronizada, excepto en tres estudios en los que la calidad de PEA era desconocida o no se indicaba (tablas 1-3). Se ha puesto énfasis en la importancia de la micronización de la PEA, en particular las ventajas (o la falta de ella) de la PEA micronizada sobre la PEA no micronizada (ver 45 para una muestra de este debate en particular; tenga en cuenta la declaración de conflicto de intereses al final de ese artículo ) En resumen, el proceso de micronización produce partículas más pequeñas y, por lo tanto, un área de superficie total más grande. Esto permite que el medio gastrointestinal tenga más acceso a las superficies libres en la partícula del fármaco y, por lo tanto, se puede lograr una disolución más rápida. Esto puede conducir a una mejor adsorción de las moléculas del fármaco 46. Existe un informe en roedores de que la PEA micronizada y ultramicronizada administrada por vía oral es más eficaz que la PEA no micronizada en el modelo de dolor inflamatorio por carragenina 47. Sin embargo, en ese estudio las formulaciones de PEA se disolvieron en carboximetilcelulosa antes de la administración oral o intraperitoneal, es decir, ya en solución, lo que se esperaría que pasara por alto la contribución de la micronización. Se carece de comparaciones directas de las diferentes formulaciones de PEA en humanos y, por lo tanto, todavía no hay datos clínicos que respalden el uso de una formulación sobre otra, lo cual es un estado de cosas insatisfactorio.

Conclusiones

Como se señaló en la introducción, PEA ha sido objeto de una serie de revisiones en los últimos años (por ejemplo, 20, 22, 23), generalmente con un enfoque en la bioquímica del compuesto endógeno, su variación en condiciones fisiológicas y patológicas, y La farmacología preclínica de la PEA administrada exógenamente. Los datos farmacocinéticos se han descuidado en gran medida, y los datos clínicos se han enumerado y descrito, en lugar de someterse a un escrutinio minucioso. Hemos intentado rectificar esto en el presente artículo.

Nuestro análisis de las propiedades farmacocinéticas de PEA sugiere que el compuesto tiene un alto volumen de distribución. Quizás el hallazgo más intrigante fue la concentración del marcador en el hipotálamo después de la dosificación oral de PEA tritiada en la cadena lateral del acilo 31. Claramente sería de interés confirmar este hallazgo e identificar posibles nuevos objetivos de PEA que se expresen preferentemente en el hipotálamo .

Con respecto a la seguridad de la PEA, nuestro análisis sugiere que muy pocos pacientes han sido tratados durante más de 60 días para argumentar que el compuesto carece de RAM cuando se administra a largo plazo. Este puede ser el caso, pero se necesitan más datos para permitir una evaluación razonable del riesgo.

Los estudios clínicos investigados en detalle en la presente revisión son de calidad variable. En todos los casos, los autores se han centrado en el cambio en las puntuaciones VAS, en lugar de la proporción de sujetos que experimentan una reducción del dolor por debajo de un punto de corte clínicamente significativo , aunque este problema se abordó en los análisis de supervivencia realizados en el metanálisis 21. Además, los estudios comparativos con los tratamientos actuales son poco frecuentes, aunque en el caso de la endometriosis, el PEA no funcionó tan bien como el celecoxib 44.

Los datos clínicos son claramente prometedores, pero se necesitan más ensayos clínicos, idealmente con protocolos de estudio disponibles al público. El tamaño del estudio, la duración del tratamiento y la elección de escalas para las medidas de resultado primarias son todas consideraciones importantes 48, así como las comparaciones directas de formulaciones de PEA no micronizadas versus micronizadas (para determinar si una formulación es clínicamente superior o no a el otro), y comparaciones versus tratamientos estándar. Dados los datos prometedores acumulados hasta ahora con este compuesto, es de esperar que estos datos se obtengan.

Después de que este artículo fue aceptado, Andresen et al. 67 han informado de un estudio multicéntrico doble ciego bien realizado que compara PEA ultramicronizada (2 x 600 mg) y placebo como tratamientos adicionales en 73 pacientes con dolor neuropático después de una lesión de la médula espinal. Durante el período de 12 semanas, no se observó superioridad sobre el placebo.