El ribósido de nicotinamida preserva la función cardíaca en un modelo de ratón de miocardiopatía dilatada

Fondo:

El deterioro metabólico del miocardio es una característica importante en la insuficiencia cardíaca crónica. Como la coenzima principal en la oxidación del combustible y la fosforilación oxidativa y un sustrato para las enzimas que indican el estrés energético y la respuesta al estrés oxidativo, el dinucleótido adenina nicotinamida (NAD +) está surgiendo como un objetivo metabólico en varias enfermedades, incluida la insuficiencia cardíaca. Poco se sabe sobre los mecanismos que regulan la homeostasis de NAD + en el corazón deficiente.

Métodos:

Para explorar posibles alteraciones de la homeostasis de NAD + en el corazón deficiente, cuantificamos la expresión de las enzimas biosintéticas NAD + en el corazón humano deficiente y en el corazón de un modelo de ratón de cardiomiopatía dilatada (DCM) desencadenado por el factor de respuesta del suero agotamiento del factor de transcripción en el corazón (SRFHKO) o de hipertrofia cardíaca desencadenada por constricción de la aorta transversal. Estudiamos el impacto de la suplementación con precursor de NAD + en la función cardíaca en ambos modelos de ratón.

Resultados:

Observamos una pérdida del 30% en los niveles de NAD + en el corazón fallido murino de DCM y ratones con constricción de la aorta transversa que estuvo acompañada por una disminución en la expresión de la nicotinamida fosforribosiltransferasa que recicla el precursor de nicotinamida, mientras que la nicotinamida ribósido quinasa 2 (NMRK2 ) que fosforila el precursor de los ribósidos de nicotinamida se incrementa, hasta un nivel más alto en el DCM (40 veces) que en la constricción de la aorta transversal (4 veces). Este cambio también se observó en las biopsias de corazón con falla humana en comparación con los controles sin falla. Mostramos que el gen Nmrk2 es una proteína quinasa activada por AMP y un gen sensible al receptor α activado por el proliferador de peroxisoma que se activa por el estrés energético y el agotamiento de NAD + en cardiomiocitos de rata aislados. El ribósido de nicotinamida rescata eficazmente la síntesis de NAD + en respuesta a la inhibición de la nicotinamida fosforribosiltransferasa mediada por FK866 y estimula la glucólisis en los cardiomiocitos. En consecuencia, mostramos que la suplementación con ribósidos de nicotinamida en alimentos atenúa el desarrollo de la insuficiencia cardíaca en ratones, de manera más sólida en DCM, y parcialmente después de la constricción de la aorta transversa, al estabilizar los niveles de NAD + miocárdicos en el corazón defectuoso. El tratamiento con nicotinamida ribósido también aumenta de manera robusta los niveles miocárdicos de 3 metabolitos, el dinucleótido adenina del ácido nicotínico, la metilnicotinamida y la N1-metil-4-piridona-5-carboxamida, que pueden utilizarse como biomarcadores de validación para el tratamiento.

Conclusiones:

Los datos muestran que el ribósido de nicotinamida, el más eficiente energéticamente entre los precursores de NAD, podría ser útil para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, especialmente en el contexto de DCM, una enfermedad con pocas opciones terapéuticas.