El ribosido de nicotinamida, una forma de vitamina B3, protege contra la degeneración axonal inducida por excitotoxicidad-12

DISCUSIÓN

En las neuronas derivadas del SNP dañadas por la axotomía, la enzima biosintética citoplasmática NAD + Nmnat2 es supuestamente inestable, lo que conduce a la acumulación axonal de NMN, que se ha descrito como axd perjudicial y acelerado (27). Sin embargo, la toxicidad de NMN no se acepta universalmente, ya que se informó que los altos niveles de NMN no son suficientes para inducir neuronas AXD en neuronas DRDR (16). En nuestro modelo, no se observó toxicidad NMN o NR. Por el contrario, informamos una fuerte protección axonal con ambas moléculas y un mecanismo intracelular idéntico a NR para NMN consistente con la inhibición por CMP y DP (Fig. 5). Además, descubrimos que las transcripciones que codifican Nmnat1–3 se inducen después de 24 h de tratamiento con NMDA (Figura complementaria S2A). Por lo tanto, la vía NRkinasa de 2 pasos hacia NAD + (31) es inducida por el estrés excitotóxico en las neuronas corticales. Se ha descrito que la localización y estabilidad subcelular de la proteína Nmnat2 modulan la capacidad protectora del axón de esta enzima después de la axotomía en las neuronas derivadas del SNP (52), lo que sugiere que la regulación enzimática a nivel de la proteína es otro componente importante de la respuesta a NR. NAD + óptimo y se observaron efectos protectores del axón NR cuando los compuestos se aplicaron a ambos compartimentos, lo que sugiere que la protección axonal puede ser asistida por una señal somática. Recientemente se demostró que el transporte de mitocondrias dentro del axón participa en la integridad axonal (53). Por lo tanto, será interesante comprobar si NR promueve un aumento en la biogénesis de las mitocondrias, el transporte axonal de las mitocondrias, o ambos como un componente de sus efectos neuroprotectores.

Finalmente, observamos que las concentraciones efectivas de NR y NAD + para la protección contra dos modelos diferentes de neurotoxicidad cortical fueron bastante distintas. Mientras que las concentraciones de 1 mM o mayores de NAD +, NMN y NR fueron necesarias para proteger contra AxD inducida por NMDA, 50 mM fue suficiente para prevenir la degeneración neuronal inducida por FK866 (Figs. 2D, 6 y 7). Proponemos que el modelo excitotóxico de NMDA induce la activación de SARM1 (13, 16, 54, 55) de una manera que conduce al agotamiento activo de NAD +, mientras que FK866 simplemente produce un bloqueo de la vía de rescate de NAD +. Los mecanismos implicados en el agotamiento de NAD + son diferentes, y se podrían requerir algunas vías distintas para mediar los efectos protectores de NAD + y NR. Hemos demostrado que la protección axonal inducida por NR fue total o parcialmente prevenida por DP en los modelos de excitotoxicidad NMDA y FK866, respectivamente (Figs. 4C y 7A). DP inhibe específicamente las actividades ENT1 / 2, pero hemos demostrado que todas las transcripciones que codifican las diferentes isoformas ENT se expresan en neuronas corticales (Fig. 4B). Se sabe que ENT3 es un transportador intracelular predominantemente localizado en lisosomas o mitocondrias, mientras que ENT4 se expresa en la membrana plasmática y se describió que es muy abundante en el cerebro y el corazón (56). El tratamiento con FK866 de las neuronas corticales indujo ENT2 y -4 mRNA, lo que sugiere que ENT4, que no es inhibida por DP, está involucrada en el transporte de nucleósidos cuando NAD + está muy agotado en las neuronas por FK866 (Fig. Suplementaria S2A). Se están realizando más estudios mecanicistas para revelar las diferencias entre FK866 y la neurotoxicidad cortical inducida por NMDA. La disponibilidad oral humana de NR (33) sugiere el potencial para probar NR en enfermedades y afecciones de neurodegeneración central, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la lesión cerebral traumática.