El ribosido de nicotinamida, una forma de vitamina B3, protege contra la degeneración axonal inducida por excitotoxicidad-11

DISCUSIÓN

La excitotoxicidad es un proceso comúnmente descrito en varios trastornos cerebrales, que incluyen derrame cerebral, lesiones cerebrales traumáticas y las principales enfermedades neurodegenerativas. La alta liberación de glutamato activa el receptor de glutamato ionotrópico, como NMDAR, y desencadena la interrupción de la homeostasis iónica, lo que lleva a una disfunción energética y estrés oxidativo. Los principales eventos relacionados con la excitotoxicidad son, por lo tanto, disfunción mitocondrial, agotamiento de NAD + y desregulación metabólica. Además, debido a que el estrés neuronal induce daños en el ADN, la activación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y el agotamiento de NAD +, el papel del metabolismo de NAD + en la excitotoxicidad requiere una caracterización cuidadosa (47).

Varios estudios in vitro examinaron el efecto de NAD +, sus precursores y enzimas biosintéticas en la prevención de la degeneración neuronal inducida por excitotoxicidad (17, 19, 23, 48-50). Sin embargo, los resultados parecían depender de detalles de los modelos de excitotoxicidad. Por ejemplo, la NAM exógena protege contra la degeneración neuronal después de 6 o 12 h de tratamiento con glutamato / NMDA, pero no después de 24 h (19). Además, solo se observaron efectos neuroprotectores débiles de NAD + después de la aplicación de 100 mM de glutamato, incluso con dosis de NAD + de hasta 15 mM (23, 50). Nuestros resultados que muestran que ni NAD + ni NR protegen contra la degeneración somática inducida por NMDA son consistentes con estos estudios. Descubrimos inesperadamente que NR y NAD + tienen efectos diferenciales sobre AxDin in vitro e in vivo inducidos por NMDA. In vitro, 1mM NR fue altamente eficiente en la prevención de AxD, mientras que 5 mM NAD + fue parcialmente protector. In vivo, la inyección de NR, pero no de NAD +, redujo significativamente las lesiones inducidas por NMDA (Fig. 2E, F) y el NAD + cerebral elevado (Fig. 2G). Consideramos la posibilidad de que la coinyección NR altere la gravedad del insulto inicial provocado por NMDA. Uno de los principales eventos neurotóxicos iniciales involucrados en la activación del receptor NMDA es un aumento del calcio intracelular (51). Los análisis metabólicos han demostrado que la coinyección NR conduce a la inducción de ADPR (Fig. 2H, I). En realidad, se sabe que ADPR mejora la concentración de calcio citoplasmático, lo que indica que NR debería mejorar la neurotoxicidad por NMDA, pero este no fue el caso en este estudio, lo que sugiere que la inyección de NR reduce la lesión inducida por NMDA actuando aguas abajo del insulto inicial.

En las neuronas derivadas del SNP dañadas por axotomía, se informa que NR es protectora porque Nmrk2 está regulado por transcripción por la lesión (7). En el estudio actual mostramos que NR ingresa a las neuronas a través de transportadores sensibles a DP. Aunque Nmrk2 fue levemente inducido por el tratamiento con NMDA o FK866 (Fig. 4E y Suplemento Fig. S4B, C), Nmrk1 fue más altamente inducido y NR evitó la condensación nuclear y AxD en neuronas de ratones Nmrk2-KO tratados con FK866 (SuplementalFig. S4D, E ) Por lo tanto, este resultado sugiere que Nmrk1 es el mediador clave de la actividad neuroprotectora de NR. Aunque NAD +, NMN o NR pueden descomponerse en NAM, descubrimos que NAM no previene la AxD inducida por NMDA (Figura complementaria S2B).