El ribosido de nicotinamida, una forma de vitamina B3, protege contra la degeneración axonal inducida por excitotoxicidad-1

La degeneración axonal (AxD) es un evento importante temprano en la lesión cerebral aguda y en las enfermedades neurodegenerativas crónicas, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson (1-4). Preservar la integridad axonal al detener la expansión neurodegenerativa y prevenir el daño neuronal irreversible podría representar una poderosa estrategia terapéutica en la prevención de trastornos cerebrales. Varias líneas de razonamiento apoyan el proceso AxD a través de un mecanismo asociado con el metabolismo desregulado de NAD + que es distinto de la muerte del cuerpo de la célula neuronal (5–8). En particular, se descubrió una mutación espontánea denominada Wlds, que retrasa la AxD inducida por axotomía en neuronas derivadas del sistema nervioso periférico (SNP), en ratones (9). Wlds codifica una proteína de fusión que sobreexpresa y estabiliza la secuencia de codificación completa del mononucleótido de nicotinamida adeniltransferasa (Nmnat) -1, una enzima que convierte el mononucleótido de nicotinamida (NMN) en NAD + (10). Además, varios estudios revelaron un efecto protector de la sobreexpresión de Nmnat o la aplicación de precursores de NAD + o NAD + en AxD inducida por axotomía en el SNP (5, 7, 8, 11). Uno de esos precursores, el nicotinamida ribósido (NR), protege contra la neuropatía diabética periférica in vivo (12). La cascada molecular y el curso temporal de los eventos en AxD se han explorado intensamente. La lesión axonal en los ganglios de la raíz dorsal induce una pérdida de la proteína Nmnat 2 y la activación de la proteína estéril α y TIR que contiene la proteína (Sarm) -1, lo que desencadena la vía de señalización MAPK, el agotamiento de NAD + y la posterior AxD (13-15). Más recientemente, se ha demostrado que la expresión de Nmnat1 puede inhibir el agotamiento de NAD + mediado por Sarm1 (16). Estos resultados destacan el papel esencial del metabolismo NAD + en AxD de las neuronas derivadas de PNS. No se ha explorado bien si existe una relación similar entre el metabolismo de NAD + y AxD en el SNC.

Se ha revelado un fuerte agotamiento de NAD + en las neuronas durante la excitotoxicidad (17-20). La excitotoxicidad es un proceso común que tiene lugar en la mayoría de los trastornos neurodegenerativos que afectan el SNC y es el mecanismo principal de muerte celular, isquemia e hipoxia. Además, se ha demostrado que la excitotoxicidad induce AxD en neuronas derivadas del SNC (21, 22). La participación de NAD + en el estrés excitotóxico fue confirmada por estudios que demostraron un efecto neuroprotector de la repleción de NAD + a través de la sobreexpresión de enzimas biosintéticas de NAD +, la aplicación de NAD + extracelular o sus precursores (17, 19, 23).

En el SNC, no se ha determinado si NAD + funciona como neurotransmisor o como fuente de NAD + intracelular en la protección contra la AxD inducida por excitotoxicidad. Esta comprensión mecanicista es necesaria en la búsqueda de estrategias terapéuticas con NR o NAD +. Debido a que NAD + contiene 2 grupos fosfato, no se espera el transporte a través de la membrana plasmática, de modo que el efecto protector de NAD + extracelular puede estar relacionado con la conversión extracelular a NR, uno de sus precursores biosintéticos (24-28). Esta ruta de conversión extracelular está mediada por las actividades de ectonucleótido pirofosfatasa / fosfodiesterasa (ENPPasa) y ectonucleotidasa (ENTasa), caracterizadas previamente para la conversión extracelular ATP (29) .Después de que NAD + y NMN se convierten en NR extracelularmente, NR se usa intracelularmente a través de la ruta NR quinasa (28 , 30).

NR es un precursor vitamínico recientemente descrito de NAD + que se encuentra en la leche (31, 32) y está disponible por vía oral en humanos (33). Entra en las células a través de transportadores de nucleósidos (NT) y se convierte en NMN y NAD + a través de la acción sucesiva de las quinasas NR (Nmrk1 / 2) y las isoenzimas Nmnat (28). In vitro, NR retrasa la AxD después de la axotomía en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (7). En ratones, NR previene el deterioro cognitivo y la agregación del péptido amiloide-b (34), protege contra la retracción de neuritas inducida por el ruido de las células ciliadas internas y la pérdida auditiva (35), y protege contra la neuropatía diabética periférica (12). En ratas, NR protege y revierte la neuropatía periférica quimioterapéutica (36). Realizamos un estudio comparativo de NAD + y NR y examinamos la conversión extracelular de NAD + en las neuronas corticales durante el estrés excitotóxico. Encontramos que NR tiene un fuerte efecto protector sobre la neurodegeneración inducida por NMDA tanto in vitro como in vivo. Más específicamente, NR, pero no NAD +, tuvo un fuerte efecto sobre AxD inducida por NMDA, que implica un metabolismo NR local dentro del axón. Finalmente, demostramos que la eficiencia de NAD + en la protección cortical de AxD está limitada por la conversión a NR.