La suplementación con mononucleótido de nicotinamida (NMN) rescata la función endotelial cerebromicrovascular y las respuestas de acoplamiento neurovascular y mejora la función cognitiva en ratones envejecidos

El mantenimiento de la homeostasis cerebral requiere un suministro estrictamente controlado de oxígeno y nutrientes, así como el lavado de metabolitos dañinos a través del flujo sanguíneo cerebral ininterrumpido (FBC), que representa el 15% del gasto cardíaco [1]. El cerebro humano comprende solo el 2% de la masa del cuerpo, sin embargo, representa el 20% del consumo total de O2 en reposo. El cerebro tiene reservas de energía limitadas y el contenido de oxígeno cerebral puede mantener la función neuronal sin impedimentos solo por un corto tiempo si el CBF disminuye [2]. Por lo tanto, durante los períodos de intensa actividad neuronal, se requiere un ajuste rápido del suministro regional de oxígeno y glucosa a la demanda metabólica a través de aumentos adaptativos localmente localizados en la CBF. Esto está garantizado por un mecanismo fisiológico conservado evolutivamente conocido como acoplamiento neurovascular (NVC) o hiperemia funcional [1]. Los mecanismos celulares de NVC incluyen la liberación de vasodilatador de NO desde el endotelio microvascular, en respuesta al aumento de la activación neuronal y astrocítica [3,4]. Ahora se reconoce cada vez más que las contribuciones (micro) vasculares al deterioro cognitivo y la demencia (VCID) juegan un papel crítico en pacientes de edad avanzada [1]. Cada vez hay más pruebas de que las respuestas de NVC están comprometidas tanto en sujetos de edad avanzada [5–8] como en animales de laboratorio de edad [4,9], lo que puede contribuir de manera importante a la disminución relacionada con la edad en la función cortical superior, incluida la cognición [10] y la marcha. rendimiento [11]. Este concepto está respaldado por hallazgos recientes de que la disfunción neurovascular inducida farmacológicamente en ratones imita aspectos importantes del deterioro cognitivo relacionado con la edad [12]. Además, nuestros estudios recientes demuestran que el rescate de las respuestas NVC mediante el tratamiento con el péptido antioxidante dirigido a las mitocondrias SS-31 [13] o los activadores farmacológicos SIRT1 [4,14] mitigan el deterioro cognitivo en ratones de edad avanzada. Estos exitosos estudios preclínicos proporcionan una prueba de concepto de que el desarrollo de intervenciones terapéuticas traslacionales relevantes que se dirigen a los mecanismos moleculares / celulares que contribuyen a la disfunción neurovascular relacionada con la edad es factible para la prevención / tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes de edad avanzada [4]. NAD + es un co-sustrato limitante de la velocidad de las enzimas sirtuinas, que son reguladores clave de las vías pro-supervivencia y la función mitocondrial en las células endoteliales [15-18]. Cada vez hay más pruebas de que con la edad la disponibilidad de NAD + celular disminuye [19,20], que es una fuerza impulsora crítica en los procesos de envejecimiento. En apoyo de esta teoría, se demostró que la mejora de la biosíntesis de NAD + prolonga la vida útil de los organismos inferiores [21] y mejora la duración de la salud en modelos de envejecimiento con ratones [22]. Hay pruebas particularmente sólidas de que en ratones ancianos que mejoran la biosíntesis de NAD + mediante el tratamiento con mononucleótido de nicotinamida (NMN; un NAD + intermedio clave) [23] revierte la disfunción relacionada con la edad en múltiples órganos, incluido el ojo [24], el músculo esquelético [19] y arterias periféricas [15,25]. Un mecanismo clave subyacente a la acción antienvejecimiento del tratamiento con NMN es revertir la disminución de la función mitocondrial relacionada con la edad [24]. Aunque existe una fuerte evidencia de que la disfunción mitocondrial y el aumento del estrés oxidativo mitocondrial contribuyen a la disfunción cardiovascular [26–28] y al deterioro neurovascular en el envejecimiento [13], no se han investigado los posibles efectos protectores del NMN en la microvasculatura cerebral envejecida y las respuestas NVC. El presente estudio fue diseñado para probar la hipótesis de que la suplementación con NMN puede rescatar las respuestas de acoplamiento neurovascular en ratones ancianos al atenuar el estrés oxidativo mitocondrial en las células endoteliales cerebromicrovasculares. Para lograr este objetivo, los ratones envejecidos fueron tratados con NMN durante dos semanas. Los ratones fueron evaluados conductualmente en una batería de pruebas para la caracterización de la función cognitiva y la coordinación motora, que son sensibles a las alteraciones en las respuestas NVC. Luego, se realizaron pruebas funcionales para las respuestas NVC y la función endotelial cerebromicrovascular. Se evaluaron los marcadores de estrés oxidativo y la expresión de genes que regulan las respuestas de acoplamiento neurovascular, las defensas antioxidantes y la función mitocondrial. Para corroborar los hallazgos in vivo, se obtuvieron in vitro los efectos del NMN sobre la producción mitocondrial de ROS y la bioenergética mitocondrial en células endoteliales cerebromicrovasculares derivadas de animales envejecidos.