Mononucleótido de nicotinamida, una clave NAD + intermedio

Trata la fisiopatología de la diabetes inducida por la dieta y la edad en ratones

Reflejos

• La biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT está comprometida en los órganos metabólicos por HFD

• NMN mejora los defectos en la biosíntesis de NAD + y el metabolismo de la glucosa en ratones T2D

• NMN mejora la sensibilidad a la insulina hepática al revertir la expresión génica causada por HFD

• NMN también mejora defectos en el metabolismo de glucosa y lípidos en ratones T2D inducidos por la edad.

Resumen

La diabetes tipo 2 (T2D) se ha convertido en una epidemia en nuestro estilo de vida moderno, probablemente debido a las dietas ricas en calorías que abruman nuestras vías metabólicas adaptativas. Una de estas vías está mediada por la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de NAD + de mamíferos y la proteína desacetilasa dependiente de NAD + SIRT1. Aquí, mostramos que la biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT está severamente comprometida en los órganos metabólicos por la dieta alta en grasas (HFD). Sorprendentemente, el mononucleótido de nicotinamida (NMN), un producto de la reacción NAMPT y un intermedio NAD + clave, mejora la intolerancia a la glucosa al restaurar los niveles de NAD + en ratones T2D inducidos por HFD.

NMN también mejora la sensibilidad a la insulina hepática y restaura la expresión génica relacionada con oxidativo

estrés, respuesta inflamatoria y ritmo circadiano, en parte a través de la activación de SIRT1. Además, los niveles de NAD + y NAMPT muestran disminuciones significativas en múltiples órganos durante el envejecimiento, y NMN mejora la intolerancia a la glucosa y los perfiles de lípidos en ratones T2D inducidos por la edad. Estos hallazgos proporcionan información crítica sobre una posible intervención nutricional contra la diabetes tipo 2 inducida por la dieta y la edad.

Introducción

Estudios recientes han planteado una posibilidad interesante de que varios mecanismos fisiológicos que

La adaptación metabólica mediada ha evolucionado en respuesta a condiciones nutricionalmente escasas como

hambre y sequía (Lazar, 2005). En nuestro estilo de vida moderno y sedentario con dietas ricas en calorías, tales

los mecanismos adaptativos podrían verse seriamente abrumados, causando una epidemia de obesidad y diabetes tipo 2

en todo el mundo (Yach et al., 2006). En los mamíferos, uno de esos mecanismos comprende mediado por NAMPT

Biosíntesis de NAD + y la proteína desacetilasa dependiente de NAD + SIRT1 (Haigis y Sinclair, 2010,

Imai, 2010, Imai y Guarente, 2010). Biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT y SIRT1 juntos

desempeñan papeles críticos en la regulación de una variedad de procesos biológicos que incluyen metabolismo, estrés

respuesta, diferenciación celular y ritmo circadiano, además de mediar las respuestas adaptativas a la ingesta de energía limitada, como el ayuno y la restricción de la dieta (Imai, 2010). Por ejemplo, en esqueleto

muscular, tanto la privación nutricional como el ejercicio aumentan la expresión de Namptex mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), mejorando así la biosíntesis de NAD + y la actividad SIRT1 (Cantó et al., 2010, Fulco et al., 2008). En las células β pancreáticas, tanto la biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT como SIRT1 regulan la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) en respuesta a la disponibilidad de glucosa (Moynihan et al., 2005, Revollo et al., 2007). Además, en el hígado y en el tejido adiposo blanco (WAT), NAMPT y SIRT1 comprenden un circuito de retroalimentación transcripcional-enzimática para la regulación del ritmo circadiano, un poderoso efector del metabolismo (Imai, 2010).

Cómo las perturbaciones nutricionales y ambientales afectan la dinámica del sistema de este

La red reguladora sistémica adaptativa impulsada por NAMPT / NAD + / SIRT1 llamada “NAD World” (Imai, 2010) aún no está clara. Aquí, mostramos que la dieta alta en grasas (HFD) y el compromiso del envejecimiento

Biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT, que contribuye a la patogénesis de T2D. Es importante destacar que también proporcionamos evidencia de que la promoción de la biosíntesis de NAD + mediante el uso de mononucleótido de nicotinamida (NMN), un producto de la reacción NAMPT y un intermediario clave de NAD +, podría ser una intervención efectiva contra la T2D inducida por la dieta y la edad.

Resultados

La biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT está comprometida por la HFD Para examinar la conexión entre la biosíntesis de NAD + mediada por NAMPT y la T2D, los ratones B6 machos y hembras de tipo salvaje a los 3–6 meses de edad fueron alimentados con una HFD que contenía 42% de calorías provenientes de la grasa. Tanto los hombres como las mujeres desarrollaron diabetes manifiesta después de 3.5 y 6 meses, respectivamente. En estos ratones, descubrimos que los niveles de proteína NAMPT se redujeron significativamente en el hígado y WAT, pero no en el músculo esquelético, en comparación con los ratones de control alimentados con comida normal (RC) (Figura 1A y Figuras S1A y S1B disponibles en línea). De acuerdo con estas disminuciones en los niveles de NAMPT, los niveles de NAD + también se redujeron significativamente en el hígado y WAT, pero no en el músculo esquelético (Figuras 1B y S1C), lo que indica que hay un defecto subyacente en la biosíntesis de NAD + en el hígado y WAT de HFD- ratones diabéticos inducidos.