Nuevos objetivos en el dolor, las células no neuronales y el papel de Palmitoyletha- Nolamide

Departamento de Farmacología y Toxicología, Universidad de Witten / Herdecke, Alemania

Resumen: El dolor persistente en las afecciones neuropáticas a menudo es bastante refractario a la terapia analgésica convencional, y la mayoría de los pacientes obtienen, en el mejor de los casos, un alivio parcial de los síntomas. La tendencia todavía existe para tratar estos dolores complejos con uno o una combinación de dos analgésicos como máximo. Dada la naturaleza compleja de la patogénesis subyacente, este enfoque a menudo produce una mejoría significativa. Por lo tanto, los nuevos objetivos son muy necesarios. En este sentido, las células no neuronales (glía y mastocitos en particular) están emergiendo como nuevos objetivos para el tratamiento del dolor neuropático. Existe una extensa base de datos preclínica que muestra que la amida de ácido graso natural Palmitoylethanolamide está dotada de actividad antiinflamatoria, y los ensayos clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de la palmitoiletanolamida en el dolor neuropático han tenido éxito en la generación de pruebas de concepto para el tratamiento en el hombre. Aquí revisaré la evidencia clínica y preclínica destacada que respalda las células no neuronales como objetivos viables en el tratamiento del dolor neuropático. Esto será seguido por una discusión de los ensayos clínicos recientes de prueba de concepto que demuestran la eficacia y seguridad de Palmi-toylethanolamide en el tratamiento de varios estados de dolor neuropático.

Palabras clave: nuevos objetivos, dolor, células no neuronales, palmitoiletanolamida.

EMERGENCIA DE UNA TERAPIA MULTIMODELO PARA EL DOLOR

La farmacoterapia del dolor está evolucionando desde un enfoque paso a paso hacia una terapia multimodal que, en mi opinión, está destinada a convertirse en el sello distintivo de cómo tratamos el dolor neuropático en el futuro. Sin embargo, la literatura en la actualidad proporciona poca orientación sobre un régimen de tratamiento adecuado a seguir. El foco actual permanece en la modulación de las funciones del sistema nervioso en sí, especialmente los canales iónicos, sin tener en cuenta a otros jugadores: glía, mastocitos y otras células inmunocompetentes. Esto es desafortunado, ya que los principales actores en la patogénesis del dolor neuropático crónico probablemente sean estas células no neuronales.

En general, existe una jerarquía de tratamientos para el dolor neuropático que los médicos seguirán principalmente, comenzando a menudo con monoterapia y aumentando hasta la dosis máxima tolerada. Cuando la monoterapia a dosis altas demuestra que los efectos colaterales insuficientes o intolerables impiden un control óptimo del dolor, a continuación se combinan diversos compuestos farmacológicos. Este último puede comprender la combinación de inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, opioides, derivados naturales y sintéticos de Cannabis, endocannabinoides y analgésicos tópicos. [7-10]

La mayoría de los estudios clínicos se han realizado en polineuropatía dolorosa asociada con diabetes, seguida de neuralgia postherpética. Estudios en otros tipos de dolor neuropático, como dolor en la polineuropatía axonal idiopática crónica, dolor inducido por quimioterapia y dolor neuropático central

como en el accidente cerebrovascular y la esclerosis múltiple (EM) son raras; aún más raros son los estudios en síndromes de dolor espinal.

LA NATURALEZA ESTÁTICA DE LA EFICACIA ANATÓGICA TERA-PÉUTICA

Aunque nuestra comprensión de los mecanismos generadores de dolor neuropático ha avanzado considerablemente desde

2000, no ha habido una mejora correspondiente en la eficacia del tratamiento. Los opiáceos y las drogas como la amitriptilina siguen siendo insuperables como terapéutica.

Finnerup et al. Evaluaron los 69 ensayos controlados aleatorios publicados en los últimos 5 años y los compararon con los 105 ensayos publicados en los 39 años anteriores. Su conclusión fue intrigante: no se ha logrado una mejora real en el tratamiento del dolor neuropático, y los ensayos clínicos recientes de analgésicos más antiguos parecen incluso mostrar un aumento en las cifras necesarias para tratar (NNT) 1.

Estos autores analizaron todos los ensayos clínicos completados hasta la fecha, para identificar los ensayos negativos y el sesgo de publicación. Además de los ensayos publicados, su base de datos presentó un ensayo que examinó 3600 mg de gabapentina, que alivió la polineuropatía dolorosa con un NNT de 7,0 (4,3-20), así como cuatro ensayos positivos y tres negativos con pregabalina, revelando un NNT combinado de 9,5 (6.8-16.0). Las observaciones implican que las cifras citadas con mayor frecuencia en los NNT de analgésicos son defectuosas; estos analgésicos pueden ser incluso menos eficaces de lo que se pensaba anteriormente. Este hecho, junto con

los números relativamente altos necesarios para dañar2 hacen que uno que trabaje en este campo sea bastante humilde

Está claro, especialmente para los científicos que trabajan en el campo de la administración de fármacos, que la mayoría, si no todos, los analgésicos actuales tienen una cosa en común: los objetivos suelen ser los canales iónicos o los receptores de superficie de las neuronas. [13-15] En este sentido, las células no neuronales y los receptores nucleares, como los receptores activados por el proliferador de peroxi- somas (PPAR), han emergido como objetivos importantes en una variedad de estados de dolor. En esta breve revisión abordaremos algunos aspectos en este campo emergente relacionado con objetivos no neuronales en el dolor crónico y neuropático.

 

LAS CÉLULAS NO NEURONALES COMO NUEVOS OBJETIVOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO

Hoy en día, hay buena evidencia de que los principales actores en la patogenia del dolor neuropático crónico probablemente sean células no neuronales. Por ejemplo, se ha reconocido que los mastocitos desempeñan un papel causal en el desarrollo de la hiperalgesia después de una lesión nerviosa, y su implicación patogénica también se ha demostrado en el dolor lumbar crónico, el dolor visceral o pélvico [21- y la migraña . Además, la degranulación de los mastocitos activa las vías del dolor trigeminocervical y lumbosacro y provoca hipersensibilidad generalizada al dolor táctil. Junto con la glía, y especialmente con la microglía que se sabe que interactúan funcionalmente con los mastocitos, estos tipos de células inmunitarias se consideran ahora clave para los fenómenos de sensibilización central y periférica. .

Garrison et al., Fueron los primeros en demostrar que después de una ligadura unilateral de ischiadicus nervioso, la glía espinal unilateral se activó, se inflamó y se indujo un nuevo fenotipo de neuroglia activada. Esta observación fue pronto seguida por hallazgos comparables en una variedad de otros estudios. Las lesiones del nervio periférico inducen una inflamación de bajo grado en los cuernos dorsal de la médula espinal y en las vías del dolor hacia el tálamo y más allá de la corteza parietal, debido a la activación de células de Schwann, células gliales (especialmente microglia), y la producción de citoquinas y otros mediadores inflamatorios dentro del SNP y el SNC. Dicha actividad neuroinflamatoria conduce a la consolidación de los fenómenos de liquidación, la sensibilización central y periférica. [39] Por lo tanto, las células de Schwann, la glía, la microglía y los astrocitos desempeñan un papel central en la patogenia del dolor neuropático y crónico. El dolor gliopático o el dolor asteropático podrían incluso convertirse en nuevos sinónimos del dolor neuropático. Existen datos que respaldan los síndromes de dolor crónico, como la artritis reumatoide y la fibromialgia, que también están relacionados con la activación de las células gliales.

Curiosamente, también se ha formulado la hipótesis de que el dolor irruptivo (es decir, la exacerbación transitoria del dolor experimentado por un paciente con dolor inicial relativamente estable y controlado) se debe, al menos en parte, a la hiperreactividad de la glía.

En un reciente documento de sello de Ohara et al., El término

'dolor gliopatico' de hecho fue acuñado. La glía, los astrocitos y otras células inmunocompetentes influyen directamente en la neurotransmisión entre dos neuronas, y la terminología recientemente introducida "pentapartita sinapsis" indica la profunda influencia de estas células no neuronales en la neurotransmisión. [46, 47] Los fármacos moduladores de la glía se convertirán en una nueva clase de analgésicos, mejorando nuestro mecanismo farmacoterapéutico. [3,44, 48, 49] El primer prototipo ya está disponible para uso humano. Es el ácido graso endógeno Palmitoylethanolamide (PEA), y en más de 20 ensayos clínicos la eficacia y la seguridad de este compuesto se han documentado y se discutirán más adelante en este artículo. Por lo tanto, se ha establecido la prueba de principio (POP) para células no neuronales como dianas en el dolor neuropático. Debido a que muchos de estos estudios clínicos han sido publicados en revistas italianas o españolas, y la comunidad de habla inglesa podría haber pasado por alto este importante capítulo nuevo en el tratamiento del dolor crónico, ahora nos enfocamos en el modulador de células endógenas no neuronales PEA.

PEA - UN ANALGÉSICO ENDÓGENO Y MODUADOR DE GLIA Y MAST CELLS

La PEA es una amida de ácido graso natural que pertenece a la clase de endocannabinoides que incluye, entre otros, anandamida, oleoiletanolamida, estearoiletanolamida y lauroiletanolamida.

Los lípidos de amida como PEA se distribuyen ampliamente en la naturaleza, en una variedad de tejidos de plantas, invertebrados y mamíferos.

La PEA está disponible en algunos países europeos (Italia, España, Países Bajos y desde 2011 también en Alemania) para el tratamiento del dolor crónico y la inflamación crónica, como alimento dietético para fines médicos (Normast TM).

La PEA llamó por primera vez la atención en 1957, con su aislamiento de la soja, los cacahuetes y la yema de huevo, y la identificación de la actividad antiinflamatoria [53]. La PEA se produce a demanda y se acumula localmente durante varios trastornos inflamatorios y dolorosos, por ejemplo, inflamación intestinal, [54] migraña crónica, [55] dolor neuropático, [56, 57] isquemia cerebral [58] y EM. [59] Es indudable que el aumento en los niveles locales de PEA desempeña funciones protectoras y pro homeostáticas. [60] La PEA ejerce efectos antiinflamatorios y anti- hiperalgésicos en diversos modelos animales de inflamación y dolor [60, 61] y se ha sugerido que funciona como un regulador endógeno de la nocicepción.

Desde que se indexó el primer documento sobre PEA en Pumed en 1968, han aparecido casi 300 entradas, bajo la palabra clave "palmitoiletanolamida". En la década de 1990 se describió por primera vez la relación entre la anandamida y la PEA, con una mayor comprensión de la función de los endocannabinoides como la oleamida, el 2-lineoilglicerol y el 2-palmitoilglicerol, y la investigación de su capacidad para modular la sensibilidad al dolor y la inflamación. En el curso de estos estudios, se descubrió que la PEA podía aliviar, de una manera dependiente de la dosis, los comportamientos de dolor provocados en modelos de dolor de ratón y regular negativamente la hiperactividad de los mastocitos.

Los mastocitos son células inmunocompetentes que a menudo se encuentran cerca de las terminaciones nerviosas sensoriales. Su desgranulación (es decir, la liberación de docenas de mediadores bioactivos almacenados en gránulos intracelulares) puede mejorar la señal nociceptiva, por lo que los mastocitos periféricos se consideran proinflamatorios y pronociceptivos. Por ejemplo, los mastocitos sintetizan, almacenan y liberan el factor de crecimiento nervioso, que a su vez produce inflamación y sensibilización de los terminales periféricos de las neuronas sensoriales. Los mastocitos se encuentran también en la duramadre espinal, el tálamo y la duramadre. Posiblemente, la PEA puede representar un nuevo enfoque terapéutico para la migraña, ya que los nociceptores meníngeos pueden activarse localmente a través de una interacción neuroinmune con los mastocitos residentes que pueblan la duramadre. Los mastocitos humanos liberan una amplia gama de mediadores, lo que bien puede explicar el la participación masiva de las células cebadas en las funciones y enfermedades fisiológicas y fisiopatológicas. La modulación de mastocitos por PEA podría ser relevante para trastornos tales como dolor de vejiga, pélvico, dolor, dolor ciático, dolor de cabeza, dolor posquirúrgico, dolor de próstata e infertilidad masculina, síndrome de dolor regional crónico (SDRC), síndrome de boca ardiente y mástil síndrome de activación celular, entre otros.

De hecho, hay numerosos ejemplos de modulación por disminución de PEA de mastocitos in vitro e in vivo, que da como resultado una liberación disminuida de diversos mediadores bioactivos (es decir, histamina, factor de necrosis tumoral alfa, prostaglandinas, factor de crecimiento nervioso, serotonina). [81-84] Esto, a su vez, produjo efectos clínicos como el alivio del dolor y una mejor función motora después de una lesión de la médula espinal.

Además, PEA protege las células microgliales de la excito-toxicidad, Microglia posee la maquinaria para sintetizar e hidrolizar PEA.PEA es capaz de controlar el comportamiento microglial y revertir la hiper-activación microglial en la médula espinal durante el dolor neuropático experimental, lo que sugiere efectos gliales dirigidos de PEA en el SNC de sujetos con dolor crónico.

OBJETIVO PRINCIPAL DE LA PEA: PPAR-α

El (los) mecanismo (s) de acción PEA todavía es un tema de debate, aunque parece que el efecto antinociceptivo está mediado por mecanismos múltiples (es decir, mecanismo de acción multimodal). Los receptores de membrana (es decir, receptores de cannabinoides), los receptores nucleares (es decir, PPAR), la síntesis de neuroesteroides, la modulación negativa de los mastocitos y el control de la activación microglial son todos supuestos mecanismos de acción de la PEA. Estos pueden coexistir, dependiendo de las circunstancias fisiopatológicas y fisiopatológicas.

Un efecto separado, el llamado efecto de acompañamiento, se ha utilizado para explicar las actividades biológicas de la PEA. Aunque la afinidad de PEA por los receptores cannabinoides CB1 y CB2 es muy baja, sus efectos antinocicepicos son prevenidos por los antagonistas del receptor cannabinoide. Por lo tanto, cuando se hace referencia al PEA, ahora es preferible usar el término "compuesto cannabimimético" o "endocannabinoide indirecto".

Aunque la PEA tiene afinidad por otras isoformas de PPAR, receptores acoplados a G, receptores de cannabinoides novedosos y receptores GPR55 y GPR119 con una función desconocida, PPAR-α puede ser el principal objetivo biológico de la PEA.

La PEA regula por incremento el PPAR-α en un modelo de lesión de la médula espinal. En este modelo de lesión, PPAR-α está regulado negativamente, lo que resulta en la activación de cascadas inflamatorias que conducen a la destrucción del tejido. La activación de PPAR-α por PEA inhibe estas cascadas perjudiciales. Delta9-tetrahidrocannabinol también expone propiedades neuroprotectoras, muy probablemente a través de un mecanismo de acción PPAR-α. La regulación positiva de PEA de PPAR-α da como resultado una producción disminuida de mediadores inflamatorios, como


factor de necrosis tumoral α e interleucinas, lo que respalda el papel de la PEA como modulador de la inflamación y el dolor. La activación de PPAR-α es neuroprotectora y, de forma más general, citoprotectora en varios modelos animales. La EEP también reduce los déficits neurológicos en un trauma espinal modelo, a través de la reducción de la infiltración y activación de los mastocitos.

El concepto de N-aciletanolaminas lipídicas, como la PEA que actúa de forma autococida para controlar la activación de mastocitos, fue propuesto por primera vez por la Premio Nobel Rita Levi- Montalcini en 1993, utilizando el acrónimo ALIA (Antagonismo Autacárido de Lesiones Locales). Bajo este nomen - Las amidas lípidas de clapificación como la PEA se clasifican como ALIAmidas, beautocoides (moléculas reguladoras) producidas localmente y que actúan localmente. En este sentido, las prostaglandinas también se clasifican como autocoides. En el caso de ALIAmida, estos autocoides se sintetizan en respuesta a una lesión o inflamación, para contrarrestar dicha patología. El período 1993-2011 ha visto numerosas publicaciones que tratan sobre los efectos moduladores de la PEA en los mastocitos.

La afinidad de PEA por PPAR-α, junto con la presencia generalizada de este receptor en microglia y astrocitos del SNC (que juegan un papel clave en los fenómenos de liquidación, basados en la sensibilización periférica y central, proporciona una sólida base subyacente para la aplicación de PEA en el tratamiento Además, la PEA se comportó mejor en la llamada prueba de natación forzada en ratones en comparación con la fluoxetina antidepresiva. La acción antiinflamatoria de la PEA contrarrestó la astrogliosis reactiva inducida por el péptido beta-amiloide en un modelo de roedor relevante para la neurodegeneración , probablemente a través de PPAR-α. En los modelos de accidente cerebrovascular, EM y otras configuraciones de trauma CNS, PEA mostró propiedades neuroprotectoras. A nivel clínico, en Italia, por ejemplo, los neurólogos han utilizado esta evidencia preclínica como el impulso para tratar a pacientes que sufren de una variedad de trastornos, desde la EM hasta el dolor neuropático.

PEA: LA PERSPECTIVA CLÍNICA

La investigación clínica sobre PEA comenzó en los años 60 y 70, especialmente en la República Checa. [117-121] La PEA, en ese momento bajo la marca 'Impulsin', estaba indicada para la prevención de la gripe y las enfermedades respiratorias y la mejora del sistema inmune. Han pasado muchos años desde entonces, y después se ha explorado la PEA en una variedad de estados de dolor: neuropatía diabética, síndrome del túnel carpiano, dolor en las articulaciones temporo y mandibular, dolor neuropático inducido por artrítis, postherpética y por quimioterapia. A continuación, describiremos los datos de una serie de pruebas de dolor clínico en humanos. Los principales resultados se describen en la Tabla 1 y han sido discutidos por Keppel Hesselink. En general, más de 2000 pacientes han sido tratados exitosamente con PEA y no se informaron efectos adversos en ninguno de los ensayos.

Efecto de la PEA en el dolor neuropático central y periférico

Una prueba clave de dosificación fue realizada en Italia por Guida y colegas. Estos autores llevaron a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 636 pacientes que padecían dolor lumbosciatico (hernia y compresión de la raíz nerviosa), con una Escala de Dolor Visual Analógica media


Tabla 1. Efecto analgésico de la PEA en el dolor crónico: descripción de los ensayos clínicos.

Indicación y diseño de prueba

Número de

Pacientes

Dosificación de PEA

Resultados principales

Árbitro

Dolor neuropático periférico

Dolor ciático

Doble ciego, aleatorizado, dos dosis de PEA versus placebo

636

1er brazo: 300 mg / morir x 3 semanas

2do brazo: 300 mg / oferta por semanas

Disminución significativa del dolor en

VAS (de 7 a 2)

[123]

Dolor ciático

Doble ciego, aleatorizado, dos dosis de PEA versus placebo

111

1er brazo: 300 mg / morir durante 3 semanas

2do brazo: 300 mg / oferta por semanas

Disminución significativa en la duración del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios y analgésicos

[142]

Neuralgia pudendal

Reporte de un caso

1

300 mg / tid que disminuye gradualmente a 300 mg / muere durante 1 año

Resolución del dolor pélvico crónico

[124]

Dolor neuropático diabético

Abierto

30

300 mg / oferta por 60 días

Reducción significativa de dolor, quemaduras, parestesia y entumecimiento

[125]

Dolor postoperatorio (extracción quirúrgica de terceros molares inferiores impactados)

Single-blind, randomized, split-mouth

30

300 mg / oferta durante 6 días antes y 9 días después de la cirugía

Reducción significativa en la intensidad del dolor

[126]

Dolor en la ATM causado por la osteoartritis

Doble ciego aleatorizado vs

AINE

24

300 mg por la mañana +

600 mg por la noche durante 7 días; seguido por

300 mg / oferta por 7 días

Vs ibupfofeno (600 mg / tid durante 14 días)

Disminución significativa del dolor en la EAV (de 7 a 0,7) una apertura de la boca máxima significativamente mejor en comparación con el ibuprofeno.

[127]

Dolor por neuropatía diabética asociado con el síndrome del túnel carpiano

Control de grupo, aleatorizado, tratamiento de PEA v cuidado estándar

50

600 mg / bid por 60 días

Alivio significativo del dolor Mejora significativa de los parámetros neurofisiológicos

[131]

Síndrome del túnel carpiano en pacientes diabéticos

Grupo controlado, aleatorizado vs pacientes no tratados

40

600 mg / oferta por 60 días

Reducción significativa del dolor y estado funcional.

Parámetros neurofisiológicos de mejoría significativa

[132]

Dolor asociado con el síndrome del túnel carpiano

Grupo controlado, aleatorizado, dos dosis de PEA vs pacientes no tratados

26

1er brazo: 300 mg / oferta durante 30 días

2do brazo: 600 mg / oferta durante 30 días

Reducción significativa del dolor dependiente de la dosis y mejora de los parámetros neurofisiológicos en comparación con el grupo de control.

[133]

Dolor neuropático

Abierto

27

300 mg / oferta durante 3 semanas seguido de

300 mg / morir durante 4 semanas

Reducción significativa del dolor y mejora de los parámetros electrofisiológicos

[134]

Dolor lumbar

Abierto (terapia combinada)

20

600 mg / oferta por 30 días

+

oxicodona (ver texto para la dosificación)

Disminución significativa del dolor en

VAS (de 7 a 2.5)

[136]


Tabla 1. Contd ...

Indicación y diseño de prueba

Número de

Pacientes

Dosificación de PEA

Resultados principales

Árbitro

Dolor crónico neuropático (neuropatía diabética y neuralgia postherpética)

Abierto (terapia combinada)

30

Combinación de pregabalina + PEA 600 mg oferta por 45 días

+

pregabalina (ver texto para la dosificación)

Disminución significativa del dolor en

VAS, de 7.6 a 1.8

[137]

Varios estados de dolor (ver texto)

Abierto (terapia combinada)

517

600 mg / oferta durante 3 semanas seguido de 600 mg / muerte durante 4 semanas

+

Pregabalina y oxicodona

(ver texto)

61% de disminución de la puntuación media de dolor en

Escala de calificación numérica

[138]

Dolor lumbar

Abierto (terapia combinada) controlado (grupo de analizadores estándar PEA + versus analgésicos estándar solamente)

81

600 mg / oferta durante 3 semanas seguido de

600 mg / muere durante 4 semanas

+/-

Analgésicos estándar (ver texto)

Reducción significativa de la intensidad del dolor en el grupo de PEA en comparación con el grupo de control

[139]

Dolor neuropático diabético

Grupo controlado: combinación de PEA + Pregabalina vs Pregabalina

74

600 mg / oferta durante 10 días, seguido de

600 mg / muere durante 20 días seguidos por

300 mg / muere durante 30 días

Significativamente mayor tasa de respuestas (es decir, <60% de="" disminución="" en="" el="" puntaje="" de="" dolor)="" en="" el="" grupo="" de="" terapia="" de="" combinación="" en="" comparación="" con="" el="" grupo="" de="" pregabalina="">

[140]

Dolor ciático

Grupo controlado, aleatorizado, combinación de terapias analgésicas estándar PEA + versus terapias analgésicas estándar

85

300 mg / oferta por 30 días

Relevancia significativa

de dolor (puntuados tanto en VAS como en la escala de dolor lumbar Oswestry) en el grupo de PEA en comparación con el grupo de analgésico solo.

[141]

Dolor neuropático central

Dolor neuropático y espasticidad en pacientes postictus

Abierto, controlado PEA + Physio-ther () vs grupo tratado solo con Physiother)

20

600 mg / oferta durante 60 días, seguido de

600 mg / muere durante 30 días

Disminución significativa del dolor y la espasticidad

[128]

Dolor neuropático asociado con esclerosis múltiple

Abierto

20

300 mg / oferta por 60 días

Disminución significativa del dolor neuropático

[129]

Dolor pélvico crónico

Dolor pélvico crónico asociado con endometriosis / dismenorrea / cistitis intersticial

Abierto

25

200 mg / tid (+ polidatina

20 mg / tid) durante 40 días

Reducción significativa del dolor en

VAS (de 6.8 a 1.7).

Disminución significativa en el uso de

AINE.

[143]

Dismenorrea primaria en el adolescente

Abierto

20

400 mg / bid (+ polydatin

40 mg / bid)

durante 6 meses

70% de disminución del dolor pélvico

[144]

Dolor pélvico crónico y disparemia asociada a endometriosis

Abierto (serie de casos)

4

200 mg / bid (+ polydatin

20mg / bid) por 3 meses

Disminución significativa del dolor pélvico. Disminución significativa de la dispareunia. Reducción significativa en el uso de

analgésicos.

[145]


Tabla 1. Contd ...

Indicación y diseño de prueba

Número de

Pacientes

Dosificación de PEA

Resultados principales

Árbitro

Dolor pélvico crónico asociado con endometriosis

Doble ciego, aleatorizado paral-grupo-grupo, controlado con placebo

61

400 mg / tid (+ 40 mg / tid polydatin) para

3 meses

Vs

celecoxib 200 mg / bid para

7 días consecutivos

Disminución significativa del dolor pélvico crónico, dismenorrea y disparemia en el grupo de AEP en comparación con el grupo de placebo

[146]

Abreviaturas: bid, bis in die = dos veces al día; morir, todos los días; AINE, fármacos antiinflamatorios no esteroideos; tid, ter in die = tres veces al día; ATM, articulación temporomandibular; VAS, escala analógica de dolor visual ...

Puntaje de dolor (VAS) al inicio del estudio de 6.5. El estudio consistió en tres brazos: placebo, PEA 300 mg / día y PEA 600 mg / día. Los resultados después de 3 semanas de tratamiento: placebo, disminución del dolor de VAS promedio 6,5 a VAS promedio 4,5; 300 mg de PEA,

6.5 a 3. 5; 600 mg de PEA, 7.1 a VAS 2.1. La PEA en la dosis más baja (300 mg) fue significativamente mejor en comparación con el placebo, y la dosis más alta de PEA (600 mg) fue significativamente mejor comparada tanto con la dosis más baja como con el placebo. No se informaron eventos adversos relevantes. En Youtube y Prezi añadidos a este documento, se presentan y discuten más detalles sobre los resultados del estudio.

Curiosamente, recientemente se publicó un informe de un caso de un hombre sano de 40 años con neuralgia pudenda (probablemente secundario a la compresión del nervio). El paciente, que originalmente calificó su dolor a los 8 en el 0-10 EVA, experimentó una mejora significativa de la neuralgia y los síntomas asociados en la PEA, hasta 900 mg / día. [124]

Los resultados de un estudio abierto realizado en 30 pacientes con neuropatía diabética se presentaron recientemente en el Congreso de la Sociedad Europea de Shock 2011. [125] La PEA administrada por vía oral (300 mg / dos veces al día durante 60 días) redujo significativamente los síntomas sensoriales clínicos (p <0,001), según="" los="" criterios="" del="" michigan="" neuropathy="" screening="" instrument,="" total="" symptom="" score="" y="" neuropathic="" pain="" symptom=""> En particular, el tratamiento con AEP redujo significativamente la gravedad y la frecuencia de dolor, ardor, parestesia y entumecimiento. Además, el estudio demostró claramente que el efecto analgésico se manifestó tan pronto como 30 días después del inicio del tratamiento, aumentó progresivamente con el tiempo y se mantuvo un mes después de la interrupción del tratamiento [125].

La PEA redujo el dolor después de la extracción quirúrgica de terceros molares inferiores impactados. Se realizó un estudio aleatorizado, de boca dividida, simple ciego en 30 pacientes entre 18 y 30 años de edad que requirieron una menor extracción del tercer molar. Los pacientes se sometieron a extracciones bilaterales en una secuencia aleatorizada, con una extracción que se realizó bajo tratamiento con PEA (300 mg / dos veces al día durante 15 días). El dolor postoperatorio percibido, medido en EAV, fue significativamente menor con el tratamiento con AEP en comparación con el control (p <0,05)>

La PEA fue beneficiosa en el dolor osteoartrítico (OA) (que se considera un dolor mixto, es decir, componentes nociceptivos y neuropáticos juntos) donde se desempeñó significativamente mejor que un medicamento antiinflamatorio no esteroideo clásico. En este estudio, se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado por grupo.


realizado en 24 pacientes con OA de la articulación temporomandibular y dividido en dos grupos: uno (n = 12) tratados con PEA (300 mg por la mañana más 600 mg por la noche para

7 días, seguido de 300 mg / dos veces al día durante 7 días más); el segundo (n = 12) recibió ibuprofeno (600 mg / tres veces al día durante dos semanas). Se registró el dolor espontáneo (con EAV) y la apertura máxima de la boca, y ambos resultaron significativamente mejores en el grupo tratado con PEA en comparación con el grupo de ibuprofeno [127].

Veinte pacientes con accidente cerebrovascular y que sufrían dolor y espasticidad en las extremidades (es decir, hemiparesia, hemiplagia, paraparesia) recibieron rehabilitación solo o terapia de rehabilitación y PEA (600 mg / dos veces al día durante 8 semanas, seguidos de 600 mg / sid durante 4 semanas). Los resultados de este estudio ciego, aleatorizado, controlado por grupo revelaron que el tratamiento con AEP no solo redujo la intensidad del dolor (medida por medio de EAV) sino que también disminuyó la espasticidad medida por una escala de Ashworth modificada. La diferencia entre los dos grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p <> No se informaron efectos secundarios [128].

Se realizó un estudio adicional sobre el efecto de la PEA sobre el dolor neuropático central en 20 pacientes (edad 38-75 años) con EM y dolor neuropático en las extremidades inferiores, caracterizado por disestesia junto con alodinia, parestesia y calambres. dolor y ardor en los pies La gravedad del dolor se evaluó mediante VAS y se redujo significativamente en 14 de 20 pacientes (p = 0,001) después de 2 meses de tratamiento con 600 mg de PEA / día [129].

Por último, es interesante observar que en un estudio de observación abierto, realizado en 8 pacientes con neuralgia postherpética facial, una preparación tópica que contenía PEA (aplicaciones dos veces al día en el sitio afectado durante dos a cuatro semanas) controló con éxito el dolor postherpético. . Cinco pacientes (62.5%) experimentaron una reducción media del dolor en la EVA del 87.8%. La terapia fue bien tolerada por todos los pacientes, sin sensaciones desagradables o eventos adversos [130].

Efecto de la PEA en los cambios electrofisiológicos en pacientes neuropáticos

Además de los signos clínicos (es decir, dolor, espasticidad) también los déficits electrofisiológicos mejoraron bajo el tratamiento con PEA. Se realizó un estudio aleatorizado controlado por grupo en 50 pacientes diabéticos que padecían síndrome del túnel carpiano con dolor moderado [131]. El grupo de control (atención estándar, n = 25) se probó frente a PEA (600 mg / dos veces al día, n = 25). UN

Se observó una mejoría significativa en el dolor en el punto final en el grupo tratado con PEA en comparación con el grupo control (p

0.0001). Además, los parámetros neurofisiológicos evaluados (velocidad de conducción sensorial y latencia motora distal del nervio) mejoraron con el tratamiento con PEA. No se documentaron efectos secundarios relevantes.

En un estudio más reciente del mismo grupo [132], 40 pacientes diabéticos con síndrome de túnel carpiano leve a moderado fueron tratados por vía oral con PEA (600 mg / dos veces al día durante

2 meses). Estos pacientes presentaron una disminución significativa de la gravedad del dolor, la gravedad de los síntomas autoinformados y el estado funcional (el Cuestionario del túnel carpiano de Boston) y los parámetros electrofisiológicos, tan pronto como 1 mes después del inicio del tratamiento con PEA.

Se realizó un estudio aleatorizado, controlado por grupo, en pacientes con síndrome del túnel carpiano y anomalías neurofisiológicas claras y dolor con un diseño de tres brazos: control (sin tratamiento durante el período de estudio, n = 12), PEA (300 mg / dos veces al día, n = 6), PEA 300 mg / cuatro veces al día (n = 8). Hubo una mejora significativa en los parámetros neurofisiológicos (latencia motora distal) en ambos grupos de dosis, siendo la dosis más alta la más efectiva [133]. Además, hubo una disminución clínicamente relevante del dolor y menos signos de Tinel en los grupos de tratamiento a los 30 días. No se observaron efectos secundarios relevantes [133].

En un estudio abierto preliminar sobre 27 pacientes con neuropatía dolorosa que no conocían el fármaco o no respondían a otros fármacos, la PEA (300 mg / dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 300 mg / al día durante 4 semanas) pareció mejorar la función nerviosa y reducir el dolor neuropático En este estudio, el dolor se evaluó en una escala de calificación numérica de 11 puntos, mientras que la función nerviosa se evaluó mediante conducción nerviosa (para fibras no nociceptivas) o potenciales evocados por láser (para fibras nociceptivas). El tratamiento con PEA aumentó la amplitud de los potenciales de acción del nervio sensorial sural y cubital, y disminuyó la puntuación media del dolor. Después del tratamiento, el índice sensorial (es decir, el valor medio de las respuestas neuronales relacionadas con la vía aferente) fue mayor en comparación con el índice basal. Todos los resultados alcanzaron significancia estadística (p <0.05)>

Finalmente, este mismo grupo de investigadores evaluó el efecto de la PEA sobre el dolor y la función nerviosa en pacientes con neuropatía dolorosa inducida por quimioterapia [135]. Veinte pacientes se sometieron a tratamiento con talidomida (50-200 mg al día) y bortezomib (1.3 mg / m2 dos veces a la semana) para la enfermedad de Kahler (mieloma múltiple). Chemotherapeutic agent- induced neurotoxicity, evidenced as neuropathic pain devel- opment and nerve function decline, occurred during the first

3 months. Treatment with PEA (300 mg/twice daily) was carried out between months 3-5. Patients entering the study all suffered from neuropathic pain, and scored at least 4 on Bouhassira's DN4 screening tool for neuropathic pain. All patients were evaluated before and after the two-month treatment with PEA. Parameters measured by blinded ob- servers were: (i) pain and warmth thresholds; (ii) motor and sensory nerve fibre function; (iii) laser-evoked potentials.

Nerve conduction studies consisted of sensory nerve ac- tion potentials from sural and ulnar nerves, as well as com- pound motor action potentials from peroneal and ulnar nerves.


Pain as measured on the VAS decreased from 4.5 ± 1.2 to

3.4 ± 1.0. All neurophysiologic measures-assessing Aα, Aß, and Aò fibre functionality significantly improved compared to baseline, while all patient continued their borte- zomib/thalidomide therapy (P < 0.05).="" none="" of="" the="" variables,="" however,="" returned="" to="" normal.="" had="" the="" patients="" not="" been="" treated,="" nerve="" function="" would="" have="" deteriorated="" further="" and="" pain="" increased,="" making="" it="" necessary="" to="" stop="" or="" reduce="" chemo-="" therapy.="">

Although a placebo effect might play a role in the reduction of pain-intensity, the changes in neurophysiologic measures indicate that PEA exerted a neuroprotective effect on myeli- nated nerve fibers. Without dose-reduction of chemotherapy one would not expect an improvement between months 3 and 5. On the contrary, further deterioration would be ex- pected.[135] The authors concluded: “ PEA, possibly by moderating mast cell hyperactivity, relieved conduction blocks secondary to endoneural edema. In a severe condition such as painful neuropathy associated with multiple mye- loma and chemotherapy, a safe substance such as PEA pro- vides significant restoration of nerve function”[135].

PEA May Synergize with Classical Analgesic Drugs

A number of clinical trials have described a synergistic action between PEA and other analgesics, eg opiates and antiepileptic drugs used for neuropathic pain. The first ex- ample is the report by Desio, [136] who conducted an open study in 20 patients suffering from chronic pain and unre- sponsive to a variety of analgesics. In particular, patients suffered from low back pain secondary to collapsed verte- brae, lumbar spinal stenosis syndrome and slipped discs. Treatment regime was as follows: oxycodone daily (5 mg) for 5 days, followed by 5 mg/twice daily for 25 days; in ad- dition, PEA (600 mg) was given twice daily for 30 days. Pain score decreased from a mean of VAS 7 at entry to mean VAS 2.5 at day 30 (p<0.001). moreover,="" pain="" was="" observed="">

to decrease as early as the 10th day of treatment, and was

maximally reduced at the end of treatment (day 30). No ad- verse events and no drug-drug interactions were observed.

In a further trial by the same author, PEA was success- fully associated to pregabalin in a 45-day treatment of 30 patients suffering from chronic pain due to diabetic neuropa- thy or postherpetic neuralgia. [137] The treatment regimen was as follows: PEA (600 mg/twice daily) for the whole study duration, associated with pregabalin 75 mg/twice daily for 10 days, followed by a daily dose of 75 mg in the morn- ing plus 150 mg in the evening for the next 10 days; entonces

150 mg/twice daily for a further 10 days, and finally 200

mg/twice daily for the remaining 15 days. The severity of pain, as measured using VAS, significantly decreased during the duration of the study (45 days), from 7.9 to 1.8 (p<0.0001).>

A preliminary report on chronic pain due to different conditions also showed that patients benefited from PEA as an adjunct to classical analgesic drugs. The study was per- formed on 517 patients, suffering from radiculopathy and/or osteoarthritis (64.6%), failed back surgery syndrome (12.77%), postherpetic neuralgia (5.8%), diabetic neuropathy (4.64%), oncologic pain (3.29%), or other pain states (eg, trigeminal neuralgia, post-traumatic neuropathy; 8.9%). PEA (600 mg/twice daily for 21 days followed by 600 mg/day for a further 30 days) was added to a fixed dose of pregabalin and oxycodone hydrochloride. Pain was scored at the begin- ning and end of treatment (51 days) by means of a Numeric Rating Scale. A 61.1% mean decrease of pain was recorded [138].

The efficacy of PEA as part of a multimodal analgesic therapy in patients with low back pain was presented at the Naples Pain Conference in 2010 [139]. Eighty-one patients were divided in two groups: the first group (n=41) received PEA (600 mg/twice daily for 21 days followed by 600 mg/day for the remaining 30 days) on top of standard anal- gesics (pregabalin, gabapentin, amitriptyline, duloxetine); the second group received standard analgesics only. At day

51 (endpoint) PEA-treated patients had less pain compared to standard care (p<0.05). no="" side="" effects="" or="" drug-drug="" inter-="" actions="" were="" observed.="">

More recently, data on the synergism of PEA combined with pregabalin were presented at the 34th AISD Congress by Adiletta and coworkers [140]. The authors performed an open study on 74 patients suffering from diabetic neuro- pathic pain divided in two groups: pregabalin monotherapy

(titrated up to 600 mg/day) or pregabalin with added PEA at

a decreasing dose from 600 mg/twice daily to 300 mg/day. Pain severity was evaluated by means of Brief Pain Inven- tory; the response to treatment was considered to be at least a

60% decrease in pain score. There was a significantly higher rate of response to pregabalin plus PEA compared to pre- gabalin only (73% responders versus 40%) p<0.01. no="" side="" effects="" or="" interactions="" were="" observed.="" [140]="">

In a group-controlled, randomized study performed on 85 patients suffering from lumbosciatic pain, a 30-day treatment associating PEA (600 mg/day) to standard analgesic therapy was statistically better in relieving pain than the same dura- tion treatment with analgesics alone. This was true for pain evaluations with either VAS or the Oswestry Low Back Pain Scale [141].

Lastly, a randomized, double-blind study, performed us- ing the same design and dose regimen as Guida and collabo- rators [123] showed a statistically significant decrease (p<0.05) in="" the="" duration="" of="" treatment="" with="" anti-inflammatory="" and/or="" analgesic="" drugs="" in="" the="" pea-treated="" group="" compared="" to="" the="" placebo="" group="" [142].="">

Overall, these results suggest that PEA may exert a spar- ing effect on drugs classically used in chronic pain manage- ment.

Effect of PEA on Visceral Pain

The results presented so far clearly illustrate that PEA benefits somatic pain, from neuropathic to postoperative and mixed pain. Interestingly, also chronic pelvic pain, ie vis- ceral pain, has been shown to respond to PEA. In particular, when combined with polydatin (ie the natural glucoside of resveratrol with anti-inflammatory and antioxidant effects), in the ratio 10:1, PEA exerted an important relief of pelvic pain.

In an open study of 25 female patients suffering from endometriosis (n=15), interstitial cystitis (n=6) and dysme- norrhea (n=4) a 60 day-treatment with PEA (200 mg/3 times a day) plus polydatin (20 mg/3 times a day) resulted in a significant decrease of pain, with a VAS score reduction


from 6.8 (before treatment) to 3.2 (after 30 days) and 1.7 (after 60 days - study end). Moreover, the combined use of non-steroidal anti-inflammatory drugs significantly de- creased [143].

A further preliminary study on the effect of PEA on dysmenorrhea was presented at the Pediatric and Adolescent Gynecology Congress 2010 [144]. Twenty adolescent girls were found to benefit from PEA + polydatin treatment, with a 70% reduction of dysmenorrhea after a 6-month treatment (PEA 200 mg + polydatin 20 mg/3 times a day).

A case series on chronic pelvic pain successfully treated with PEA was recently published. Four patients presenting a endometriosis-related pain intensity >5 on VAS were en- rolled and monitored during 3 months of the following treatment: oral PEA (200 mg) and polydatin (20 mg), twice daily for 90 days. Chronic pelvic pain intensity due to endo- metriosis and deep dyspareunia, dyschezia, dysuria or dys- menorrhoea was evaluated on VAS at baseline and during the programmed follow-up after 1, 2 and 3 months of treat- ment. All patients experienced pain relief as early as 1 month after starting treatment (p < 0.0069).="" for="" dyspareunia="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" at="" day="" 30,="" which="" remained="" con-="" stant="" until="" the="" end="" of="" the="" study="" (p="">< 0.0132).="" the="" reduction="" in="" pain="" intensity="" was="" paralleled="" by="" a="" statistically="" significant="" (p=""><>

0.0176) reduction in analgesics use [145].

In a randomized, double-blind, parallel-group, placebo- controlled clinical trial on 61subjects with endometriosis, patients were submitted to a first line laparoscopic conserva- tive surgery and randomized into 3 groups: group A (n = 21) PEA (400 mg) +polydatin (40 mg) twice daily for 3 months; group B (n = 20)placebo for 3 months; group C (n = 20) a single course of Celecoxib 200 mg twice daily for 7 consecu- tive days. A marked decrease in dysmenorrhoea, dyspareunia and pelvic pain was observed, with the combination of PEA and polydatin significantly more effective than placebo (p <>

0.001). The authors stated that “this safe association shows an optimal control of pain and could be used in patients who are unable to receive other therapies” [146].

DOSE RECOMMENDATIONS OF PEA

The results of clinical trials with PEA in human pain states, together with current preclinical data suggest that PEA might possess neuro-regenerative properties [147]. PEA is available for clinical use and is marketed by the Ital- ian company Epitech under the trade name Normast@ (for neuropathic pain) and Pelvilen@ (for pelvic pain) [52]. Two different formulations have been developed, an ultra- micronized formulation of PEA for sublingual use, contain- ing 600 mg, and tablets of 300 or 600 mg PEA. Combination of PEA with opioids, gabapentoids and antidepressants for treating chronic and neuropathic pain is possible, and no drug-drug interactions have been reported. [148] Synergistic effects of PEA with pregabaline and oxycodone have been described, as discussed above. [136-142]

Based on our knowledge to date, recommended starting treatment dose for PEA is: twice daily 600 mg ultrami- cronized PEA, in 600 mg sublingual sachets, 10 days or, in the case of central neuropathic pain 20-30 days. After the initial loading dose phase, patients can be treated with 600 mg tablets twice daily. If pain is reduced at least 30-50%, a lower dose can be selected, ie, 300 mg/twice daily. In the case of a relapse under tablet regime, transfer patients to 600 mg Normast sublingual sachets for at least 20 days. Some patients, especially those with central neuropathic pain may respond better to sublingual sachets, but relapse on tablets.

Physicians wishing to consult the author can do so by sending an email to: jan@neuropathie.nu

An English presentation on this topic for Italian pain spe- cialists, presented at the 2011 congress of 'La società italiana di anestesia analgesia rianimazione e terapia intensiva (SIAARTI) can be found (following a 1.5 minute introduc- tion in Italian) on: http://www.youtube.com/watch?v=3 wgdwcijCt0

Illustration for this article as a Prezi:

http://prezi.com/zgzjdoudele-/glia-modulator-is-breakthrough- in-treatment-chronic-and-neuropathic-pain/

CONFLICT OF INTEREST

None declared.

ACKNOWLEDGEMENT

None declared.

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