NAD + intermedios: la biología y el potencial terapéutico de NMN y NR-1

Resumen

La investigación sobre la biología de NAD + ha ido ganando impulso, proporcionando muchas ideas críticas sobre la patogénesis del deterioro funcional y las enfermedades asociadas con la edad. En particular, dos intermedios clave de NAD +, el ribosido de nicotinamida (NR) y el mononucleótido de nicotinamida (NMN), se han estudiado ampliamente en los últimos años. La suplementación de estos intermedios NAD + ha demostrado efectos preventivos y terapéuticos, mejorando las patofisiologías asociadas a la edad y las condiciones de la enfermedad. Aunque la farmacocinética y los destinos metabólicos de NMN y NR todavía están bajo investigación intensiva, estos intermedios de NAD + pueden exhibir un comportamiento distinto y sus destinos parecen depender de la distribución tisular y los niveles de expresión de enzimas biosintéticas de NAD +, nucleotidasas y transportadores presuntivos para cada uno. Se ha propuesto un concepto integral que conecta el metabolismo de NAD + con el control del envejecimiento y la longevidad en los mamíferos, y ahora está listo el escenario para probar si estos emocionantes resultados preclínicos pueden traducirse para mejorar la salud humana.

Introducción

Los últimos años han sido testigos de un resurgimiento del interés en la biología del nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +). Esto se debe en parte a los descubrimientos de que dos intermedios de la biosíntesis de NAD +, el ribosido de nicotinamida (NR) y el mononucleótido de nicotinamida (NMN), aumentan efectivamente la concentración de NAD + en una variedad de tejidos, en muchos casos con efectos beneficiosos o terapéuticos. El propósito de esta revisión es resumir el progreso reciente en la comprensión de la biología NAD +, con un enfoque en los efectos de estas dos moléculas.

NAD + fue descubierto originalmente por Harden y Young en 1906 como un factor que podría mejorar la velocidad de fermentación en extractos de levadura (Harden, 1906). Durante los años siguientes, von Euler-Chelpin determinó que NAD + era un nucleótido y desempeñaba un papel en las reacciones redox de Warburg (Berger et al., 2004). Elvehjem demostró que la nicotinamida puede prevenir la pelagra canina (una enfermedad de deficiencia de NAD +) al contribuir a la biosíntesis de NAD + (Elvehjem, 1949), lo que lleva a la eventual designación de los precursores clásicos de NAD + nicotinamida y ácido nicotínico como "vitamina B3". Desde el reconocimiento de NAD + (y el NADP + relacionado) como jugadores clave en el metabolismo celular, ha habido dos ocasiones separadas en las que el número de publicaciones que incluyen el término "dinucleótido de nicotinamida y adenina" se duplicó en un período relativamente corto. El primero ocurrió justo después de que Chambon, Weill y Mandel publicaran su artículo histórico de 1963 que informaba que el mononucleótido de nicotinamida (NMN) activó una nueva enzima nuclear sintetizadora de ácido poliadenílico dependiente de ADN (Chambon et al., 1963). Sus hallazgos condujeron a una serie de descubrimientos fenomenales de poli-ADP-ribosa y poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP). Durante este período de tiempo, Hayaishi y sus colegas comenzaron a revelar la vía biosintética de NAD + desde el triptófano a través de otro mononucleótido intermedio de ácido nicotínico NAD +, en mamíferos (Ikeda et al., 1965). Gholson también propuso el concepto de un ciclo de renovación activo de NAD + en 1966, prediciendo "una función importante, pero aún desconocida" de NAD + en el metabolismo celular (Gholson, 1966). En 1976, Rechsteiner y sus colegas proporcionaron pruebas convincentes de un rápido recambio de NAD +, y reafirmaron que "parece probable que en las células eucariotas, NAD tenga alguna otra función importante además del papel citoplasmático clásico en la oxidación y la reducción" (Rechsteiner et al., 1976). Esta fue una era emocionante en la investigación de biología NAD +, más de una década llena de descubrimientos críticos. La aclaración de esta "otra función principal" de NAD + tuvo que esperarse hasta 1989 y luego 2000. En 1989, Lee y sus colegas descubrieron un nuevo metabolito NAD +, ribosa ADP cíclica, después de la incubación de NAD + con extractos de huevo de erizo de mar (Lee et al., 1989). La enzima responsable, ADP-ribosil ciclasa, se encontró primero en Aplysia en 1991 (Lee y Aarhus, 1991) y luego en mamíferos como CD38 (States et al., 1992). La segunda duplicación de documentos sobre NAD + se produjo entre 2000 y el presente. En 2000, Guarente e Imai hicieron el descubrimiento crítico de que la levadura SIR2 (regulador de información silencioso 2) y un ortólogo de ratón SIRT1 poseen actividad de la desacetilasa de la proteína dependiente de NAD +, alimentando nuevos intereses en la biología NAD + (Imai et al., 2000). De hecho, la nicotinamida humana / mononucleótido de ácido nicotínico adenililtransferasa (NMNAT), una importante enzima biosintética de NAD + cuya actividad se informó originalmente en 1952, finalmente se aisló y se caracterizó por completo en 2001 (Schweiger et al., 2001). Después de estos descubrimientos, la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), la enzima limitante de la velocidad que inicia la biosíntesis de NAD + a partir de la nicotinamida en mamíferos, también fue aislada y caracterizada (Revollo et al., 2004; Rongvaux et al., 2002). Además, Bieganowski y Brenner en 2004 demostraron que la nicotinamida ribosida, otro intermedio NAD + clave, se incorporó a NAD + a través de las nicotinamida ribosida quinasas (NRK) en 2004 (Bieganowski y Brenner, 2004). A principios del siglo XXI, casi medio siglo después de la primera ola de entusiasmo por la biología NAD +, ahora nos encontramos en otra emocionante era de este campo de la ciencia clásica pero recientemente revisada.

Como reflejo de este rápido progreso en el campo, ya ha habido una serie de excelentes artículos de revisión sobre la biología general de NAD + y su relevancia para la enfermedad (Belenky et al., 2007; Canto et al., 2015; Chini et al., 2016; Fang et al., 2017; Imai y Guarente, 2014; Katsyuba y Auwerx, 2017; Verdin, 2015; Yang y Sauve, 2016). Por lo tanto, en este artículo de revisión, nos centraremos particularmente en la biología de dos intermedios clave de NAD +, NMN y NR, en un contexto in vivo. Como se mencionó anteriormente, estos dos intermedios NAD + se conocen desde hace mucho tiempo, y se encuentran en una amplia variedad de nuestros alimentos diarios, como verduras, frutas y carne (Figura 1A) (Mills et al., 2016). Curiosamente, estudios recientes han documentado concentraciones micromolares en la leche humana y de vaca (Bieganowski y Brenner, 2004; Ummarino et al., 2017). No obstante, es relativamente reciente que la importancia y el potencial de estos intermedios NAD + se han investigado ampliamente en varios modelos de roedores. Además, la evidencia acumulada sugiere que los niveles de NAD + disminuyen con la edad a un nivel sistémico en diversos organismos, incluidos roedores y humanos, lo que contribuye al desarrollo de muchas fisiopatologías asociadas a la edad (Canto et al., 2015; Imai y Guarente, 2014; Verdin, 2015). Por lo tanto, ha habido un creciente interés en el uso de intermedios NAD + como intervenciones efectivas para mejorar o incluso prevenir ciertos aspectos del deterioro funcional asociado con la edad. En este artículo de revisión, primero resumiremos el conocimiento actual sobre estos dos intermedios NAD +, incluidas sus características farmacocinéticas y farmacológicas. También discutiremos la importancia fisiológica de estos intermedios NAD + en los sistemas de mamíferos y sus aplicaciones para el envejecimiento y la enfermedad.

NMN-GIHI


Abrir en una ventana separada

Figura 1

NAD + intermedios, enzimas biosintéticas y mediadores posteriores

(A) El mononucleótido de nicotinamida (NMN) y el ribosido de nicotinamida (NR) son compuestos naturales que mejoran efectivamente la biosíntesis de NAD + y tienen beneficios para la salud. En los mamíferos, el NMN se sintetiza a partir de la nicotinamida por la enzima limitante de la velocidad, la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT). NMN también se sintetiza a partir de NR a través de una reacción de fosforilación mediada por NR quinasa (NRK). NMN luego se convierte en NAD + por NMN adenylyltransferases (NMNATs).

(B) NAMPT tiene dos formas distintas: NAMPT intracelular y extracelular (iNAMPT y eNAMPT, respectivamente). iNAMPT está presente en el citoplasma y el núcleo. El eNAMPT es secretado por múltiples tipos de células, incluidos los adipocitos y las células inmunes. El eNAMPT es completamente activo como una enzima biosintética de NAD + capaz de catalizar la generación de NMN, mientras que también se ha informado que tiene un papel como una citocina inflamatoria que es independiente de la actividad catalítica. La fosforibosiltransferasa de ácido nicotínico (NaPRT) cataliza el primer paso en la vía Preiss-Handler, que convierte el ácido nicotínico en NAD +, y la síntesis de novo del triptófano se produce a través de una compleja serie de pasos que terminan con la conversión del dinucleótido de adenina del ácido nicotínico (NaAD +) a NAD + por NAD + sintasa dependiente de glutamina. NRK1 y NRK2 convierten NR a NMN, que NMNAT1–3 puede actuar sobre ellos. NMNAT1 es exclusivamente nuclear. Se ha informado que NMNAT2 se localiza en el complejo de Golgi y las vesículas sinápticas, y se expresa predominantemente en neuronas. NMNAT3 es la única enzima biosintética de NAD + que se localiza en la matriz mitocondrial, excepto en los eritrocitos donde se expresa en el citosol. NAD + es consumido por enzimas dependientes de NAD +, como las poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP), sirtuinas, CD38 / 157 y otras glucohidrolasas NAD +, y reacción redox.

Inacabado, para continuar

Artículo de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5842119/