Objetivos Moleculares Indirectos De PEA

Receptores CB1 y CB2

Los receptores CB1 y CB2, similares al receptor GPR55 huérfano, también pertenecen a la gran familia de GPCR (Matsuda et al., 1990; Munro et al., 1993). En el cerebro, el receptor CB1 a menudo se expresa en terminales presinápticos, y gracias a esta localización, su activación generalmente inhibe la liberación de neurotransmisores (Katona et al., 1999). El receptor CB1 también se encuentra en el sistema nervioso periférico y en casi todos los tejidos y órganos de los mamíferos, como el tejido adiposo, el músculo esquelético, los huesos, la piel, el corazón, el hígado, el tracto gastrointestinal, los pulmones y los sistemas reproductivos masculino y femenino (Pertwee, 1997). . Generalmente se acopla a las proteínas Gi / o, por lo que su activación inhibe la actividad de la adenilato ciclasa con la consiguiente reducción de los niveles intracelulares de AMPc, o estimula la actividad de MAPK (Turu y Hunyady, 2010). Sin embargo, el receptor CB1 también se puede acoplar a proteínas Gs o Gq (Turu y Hunyady, 2010), así como a otros tipos de señales intracelulares, que incluyen PKB (Akt), fosfoinositida 3-quinasa y PLC / inositol 1, Vías de 4,5-trisfosfato / PKC (PLC β / IP3 / PKC) (Gómez del Pulgar et al., 2000; Sanchez et al., 2003).

El receptor CB2 se expresa en gran medida en células (como monocitos, macrófagos, células B y T, mastocitos y queratinocitos) y órganos periféricos (como el bazo, las amígdalas, la glándula del timo, el tracto gastrointestinal y la piel) que desempeñan un papel en la respuesta inmune (Izzo, 2004; Pertwee, 2007; Campora et al., 2012; Iannotti et al., 2016). En cambio, la expresión de los receptores CB2 en el cerebro es muy baja y se observa particularmente en astrocitos activados y microglia (Stella, 2010). En consecuencia, la función principal del receptor CB2 parece ser el control de las respuestas inflamatorias y nociceptivas (Whiteside et al., 2007; Basu y Dittel, 2011). Al igual que el receptor CB1, el receptor CB2 también está acoplado a las proteínas Gi / Go, y como resultado, su activación inhibe la actividad de la adenilato ciclasa y promueve la actividad de MAPK (Demuth y Molleman, 2006).

Los receptores CB1 y CB2 no son objetivos directos de PEA, pero pueden ser activados indirectamente por PEA a través de los mecanismos antes mencionados del efecto de séquito (Sugiura et al., 2000; Di Marzo et al., 2001; Petrosino et al., 2010b, 2016a).

TRPV1

El canal TRPV1, también conocido como receptor de capsaicina, pertenece a una subfamilia de canales TRP, es decir, los canales TRPV, con seis dominios transmembrana y un bucle intramembrana que une el quinto y sexto dominio transmembrana y forma la región del canal poro (Caterina et al., 1997). TRPV1 es un canal iónico no selectivo, permeable a cationes mono- y divalentes (es decir, Mg2 +, Ca2 +, Na +), y se activa mediante estímulos físicos y mecánicos (es decir, altas temperaturas, pH bajo, cambios osmóticos) y exógeno. compuestos químicos endógenos (es decir, capsaicina, AEA, cannabinoides) (Caterina et al., 1997; Di Marzo y De Petrocellis, 2010; Iannotti et al., 2014). TRPV1 se encuentra principalmente en los ganglios de la raíz dorsal y en las fibras nerviosas sensoriales de tipo A C y C. Sin embargo, también se expresa en neuronas cerebrales, queratinocitos y otros tipos de células (Cristino et al., 2006; Starowicz et al., 2008; Petrosino et al., 2010a; Julius, 2013; Edwards, 2014). La función de TRPV1 depende de los cambios en su estado de fosforilación inducidos por las proteínas reguladoras, incluyendo ATP, PKA, PKC, proteína de unión a fosfoinositidios (PIRT) y fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) (Cortright y Szallasi, 2004; Iannotti et al. , 2016). La fosforilación parece ser un requisito para la activación / sensibilización de TRPV1, contribuyendo a la transmisión del dolor, la inflamación y la neurotoxicidad (Julio, 2013; Edwards, 2014; Nagy et al., 2014). A la inversa, el aumento de Ca2 + intracelular después de la estimulación de los canales TRPV1 activa: (a) proteínas, como la calmodulina, que hacen que el canal sea estable en un estado conformacional bloqueado; o (b) fosfatasas dependientes de Ca2 +, como la calcineurina, que desfosforilan el canal TRPV1 y lo inactivan nuevamente (Cortright y Szallasi, 2004; Iannotti et al., 2016). Este proceso de inactivación de TRPV1, también conocido como " desensibilización " , contribuye a las acciones analgésicas y antiinflamatorias de los agonistas de TRPV1 (Nagy et al., 2014; Iannotti et al., 2016).

Se han sugerido dos mecanismos diferentes para la acción de la PEA en los canales TRPV1. El primer mecanismo propone que PEA puede activar indirectamente TRPV1 a través del llamado efecto de séquito. En particular, la PEA, posiblemente a través de efectos alostéricos, puede aumentar la activación y desensibilización de AEA o Aginduced 2 en los canales TRPV1 (De Petrocellis et al., 2001; Ho et al., 2008; Petrosino et al., 2016a). El segundo mecanismo propone que PEA puede activar indirectamente los canales TRPV1 a través de PPAR- α . En particular, debido a que los antagonistas de TRPV1 y PPAR- α inhibieron el aumento de Ca2 + intracelular inducido por PEA (Ambrosino et al., 2013), se hipotetizó una interacción bioquímica directa entre los canales de TRPV1 y PPAR- α . De hecho, en las células cotransfectadas con TRPV1 y PPAR- α , los últimos receptores se detectaron en las fracciones inmunoprecipitadas de TRPV1, y los agonistas de PPAR- α activaron y desensibilizaron los canales de TRPV1 estrechamente asociados (Ambrosino et al., 2014).