Palmitoiletanolamida (PEA): eficacia y seguridad, en los síndromes de compresión nerviosa

Palmitoiletanolamida, un medicamento neutracéutico, en los síndromes de compresión nerviosa: eficacia y seguridad en el dolor ciático y el síndrome del túnel carpiano

Autores Keppel Hesselink JM, Kopsky DJ

Publicado el 23 de octubre de 2015 Volumen 2015: 8 Páginas 729—734

https://doi.org/10.2147/JPR.S93106


Instituto de Dolor Neuropático, Bosch en Duin, Países Bajos.


Resumen:

La palmitoiletanolamida (PEA) es un modulador lipídico endógeno en animales y humanos, y se ha evaluado desde la década de 1970 como un fármaco antiinflamatorio y analgésico en más de 30 ensayos clínicos, en un total de ~ 6,000 pacientes. Actualmente, PEA está disponible en todo el mundo como nutracéutico en diferentes formulaciones, con y sin excipientes. Aquí describimos los resultados de todos los ensayos clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de la PEA en los síndromes de compresión nerviosa: dolor ciático y dolor debido al síndrome del túnel carpiano, y revisamos la evidencia preclínica en modelos de choque nervioso. Tanto los estudios farmacológicos como los ensayos clínicos respaldaron la acción de PEA como compuesto analgésico. En total, se han publicado ocho ensayos clínicos en dichos síndromes de atrapamiento, y se han incluido 1.366 pacientes en estos ensayos. PEA demostró ser eficaz y seguro en los síndromes de compresión nerviosa. En un ensayo fundamental, doble ciego, controlado con placebo en 636 pacientes con dolor ciático, el número necesario para tratar para alcanzar una reducción del dolor del 50% en comparación con el valor inicial fue de 1,5 después de 3 semanas de tratamiento. Además, hasta ahora no se han descrito interacciones farmacológicas o efectos secundarios problemáticos. Los médicos no siempre conocen la PEA como una alternativa relevante y segura a los opioides y coanalgésicos en el tratamiento del dolor neuropático. Especialmente debido a que la pregabalina coanalgésica a menudo prescrita ha demostrado ser ineficaz en el dolor ciático en un ensayo de enriquecimiento doble ciego, la PEA debe considerarse como una opción de tratamiento nueva y segura para los síndromes de compresión nerviosa.


Palabras clave: palmitoiletanolamida, ciática, compresión nerviosa, analgésicos, PPAR alfa, agentes antiinflamatorios, palmidrol.


Introducción :

Los síndromes de compresión nerviosa tienen diferentes manifestaciones clínicas, que dependen de la localización del nervio comprimido, pero comparten patogenia y sintomatología del dolor idénticas. Describiremos los resultados de una serie de experimentos farmacológicos y ensayos clínicos realizados para evaluar la eficacia y seguridad de palmitoiletanolamida (PEA) en los síndromes de compresión nerviosa, incluido el dolor ciático. También revisaremos los resultados de los ensayos que se informaron como resúmenes o como presentaciones de pósters en congresos neurológicos, para divulgar esta información a un público científico más amplio.

Analizaremos con más detalle los datos de un estudio pivotal, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis en 636 pacientes, para dar a conocer los resultados a una comunidad científica más amplia, ya que los resultados de este ensayo hasta ahora solo se han publicado en la revista médica española. Dolor, mientras que el análisis del número necesario para tratar (NNT) fue presentado por uno de los autores en 2011 en el Congreso Nacional Italiano de Anestesiología, el SIAARTI.

Patogenia en los síndromes de compresión nerviosa. La presión nerviosa induce inflamación de los nervios y las raíces nerviosas, neuritis y radiculitis. Posteriormente, la neuritis o radiculitis progresa a un estado patológico más crónico debido a la inducción de una serie de cascadas de reacciones químicas inflamatorias. Las células inflamatorias, como los mastocitos activados, juegan un papel importante en los síndromes de compresión nerviosa y son una de las fuentes de prostaglandinas proinflamatorias (PG) y citocinas. Estos compuestos desencadenan la síntesis de monóxido de nitrógeno, que actúa como un fuerte dilatador de los vasos. Paso a paso emerge una situación patológica crónica. En el siguiente paso, se producen compuestos proinflamatorios como las loproteinasas metálicas, las enzimas que inducen el tejido conectivo alrededor de los nervios para expandirse y volverse hiperactivadas. Estos pasos iniciales son seguidos por la activación de una serie de células proinflamatorias, como mastocitos, macrófagos, fibroblastos, neutrófilos y células de Schwann. Esto conduce a la liberación de varias moléculas proinflamatorias: ATP, citocinas, CCL2, PG y varios NGF. A esta compleja cascada le sigue una sensibilidad al dolor anormal y mejorada en las áreas periféricas.6 Este estado inflamatorio resultante conduce a una mayor migración celular masiva, edema, eritema, dolor, hiperalgesia y alodinia. Las células gliales, los mastocitos y las células no neuronales relacionadas contribuyen al dolor nervioso experimentado, como en la compresión ciática y el síndrome del túnel carpiano, debido a la excitación de las neuronas que transmiten señales de dolor y regulando al alza los paincircuitos en la médula espinal. Además de este mecanismo central de arrollamiento, se produce arrollamiento biológico en la periferia, incluso en la piel, incluida la hiperactivación de mastocitos y la activación de NGF. El PEA puede inhibir dicha activación central y periférica relacionada con la activación de mastocitos, glía y astrocitos, así como las cascadas de inflamación relacionadas con NGF, lo que proporciona la razón para tratar los síndromes de compresión nerviosa como el dolor ciático y el síndrome del túnel carpiano con PEA.


PEA: mecanismo de acción antiinflamatorio y analgésico

PEA es una amida de ácido graso endógeno, descrita por primera vez en 1957 y evaluada para el tratamiento de

dolor neuropático y crónico desde 1975. La PEA regula muchos procesos fisiológicos y es efectiva en varios modelos animales, como el dolor por compresión nerviosa, la inflamación respiratoria,

neuroinflamación, neurotoxicidad e isquemia del nervio central.

La activación de cascadas inflamatorias y de células no neuronales, como las células gliales, los astrocitos y los mastocitos, contribuye a la patogénesis del dolor crónico y a la sensibilización periférica y central. La PEA reduce la migración y la desgranulación de los mastocitos y reduce la sobreactivación de los astrocitos y las células gliales. Ambas células cebadas y los mastocitos cambian bajo la influencia de la PEA de las células inmunes activadas a los fenotipos en reposo. Sin embargo, los mastocitos no son el factor patogénico principal, y la PEA tiene Una serie de mecanismos de acción, probablemente más importantes en la compresión nerviosa y los síndromes de choque. A nivel molecular, PEA reduce la actividad de la enzima proinflamatoria COX, así como eNOS y

iNOS. PEA tiene una serie de otras propiedades, relacionadas con su afinidad por varios receptores: los receptores cannabinoides huérfanos GPR55 y GPR119, el receptor vanilloide TRPV1 y el PPARα nuclear. Este último se expresa claramente en las células gliales y las neuronas, y probablemente el mecanismo de acción más importante de la PEA. Estos mecanismos de acción de la PEA están relacionados con sus acciones analgésicas y antiinflamatorias en los síndromes de compresión nerviosa.


PEA: efectivo en modelos de compresión nerviosa

Las etanolamidas de ácidos grasos como la PEA son agonistas endógenos de PPARα y funcionan como mensajeros de lípidos en la regulación de la inflamación y el dolor crónico. Las etanolamidas de ácidos grasos se degradan por una serie de enzimas, como las amidasas lisosómicas, la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la amidasa ácida de naciletanolamina (NAAA). La ligadura del nervio ciático o la irritación química disminuye los niveles de PEA en el nervio ciático y el inhibidor de NAAA ARN077 revierte estos efectos bioquímicos. La PEA administrada en dicho modelo de dolor ciático disminuye la inflamación y el dolor. Las propiedades analgésicas de la PEA dependen de la modulación de las células no neuronales en un modelo de lesión por constricción crónica (ICC) del dolor neuropático en ratones. Tres a 8 días después de la lesión nerviosa, hubo un reclutamiento y activación sustancial de los mastocitos en el nervio dañado, así como una regulación positiva de la microglia activada que se encuentra en la médula espinal. La PEA retrasó el reclutamiento de mastocitos e inhibió la desgranulación de los mastocitos, redujo la activación de la microglía en la médula espinal e inhibió el aumento de NGF en el nervio ciático y preservó el nervio de la degeneración. PEA también redujo significativamente la expresión de COX2 e iNOS en los nervios ciáticos y restauró las reducciones inducidas por la inflamación del receptor PPARα en los ganglios de la raíz dorsal. La PEA disminuyó significativamente la hiperalgesia mecánica neuropática después de 7 días en un modelo de ligadura unilateral de nervio ciático de rata.


En el modelo CCI del nervio ciático en la rata, los niveles de PEA disminuyeron significativamente en la médula espinal y otras partes del sistema nervioso central. En este modelo de CCI, la PEA podría prevenir alteraciones del umbral de dolor después de 14 días. La PEA también redujo la presencia de edema intraneural e infiltrados de macrófagos, y dio lugar a signos de neuroregeneración: vaina de mielina significativamente más gruesa, mayor diámetro axonal y mayor número de fibras nerviosas. En ratones con deficiencia de PPARα, el tratamiento con PEA no condujo a analgesia ni mostró signos de neurorreparación. En base a estos hallazgos, los autores concluyeron que la PEA tenía propiedades neuroprotectoras y modificadoras de la enfermedad.

URB597, un inhibidor de la hidrólisis de PEA por FAAH, se inyectó por vía intratecal en el modelo de rata CCI del

nervio ciático del modelo de rata CCI.URB597 elevó los niveles de PEA e inhibió completamente la nocicepción térmica y táctil. Los derivados de PEA también redujeron la hipersensibilidad a los estímulos nocivos en el modelo de lesión del nervio ciático.

Los datos de estos modelos farmacológicos respaldan el uso de PEA en los síndromes de compresión nerviosa, y el rango de dosis activa en la mayoría de los modelos fue de 10-30 mg / kg de peso corporal.


PEA en dolor de compresión nerviosa: eficacia y seguridad en pacientes

La PEA puede detener el círculo vicioso de la inflamación y el aumento del dolor, como se ha demostrado en diferentes modelos animales. PEA pertenece a una clase completamente nueva de productos analgésicos, sin potencial de adicción, sin efectos secundarios del sistema nervioso central y sin efectos secundarios limitantes de la dosis hasta una dosis de al menos 100 mg / kg de peso corporal (Calcular por una persona normal, 40 kg, la dosis máxima podría ser de hasta: 4 g de PEA por día.) Hasta ahora no se han documentado las interacciones farmacológicas, y su uso se ha descrito junto con varios analgésicos diferentes.


La PEA se ha explorado en varios ensayos clínicos en dolor ciático y / o dolor de espalda crónico y en la compresión del nervio mediano debido al síndrome del túnel carpiano. En total, 1.366 pacientes ingresaron en ocho ensayos clínicos. Estos ensayos se han publicado en revistas revisadas por pares, y se presentaron algunos datos adicionales en el tercer Congreso Internacional sobre Dolor Neuropático en Atenas (2010), y en simposios especiales de PEA en Perugia, Milán y Nápoles (Italia). Para verificar la integridad, realizamos una búsqueda en MEDLINE, EMBASE y TRIP con la palabra "palmitoiletanolamida", y uno de los siguientes términos: "ciático", "hernia", "nervio", "compresión", "carpo" , "Tarsal" y "compresión" de los cuales extrajimos todos los ensayos clínicos, estudios retrospectivos e informes de casos; se omitieron los informes dobles, en la medida en que se identificaron como tales. Además, realizamos una búsqueda en la base de datos de ensayos clínicos de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. El resultado de nuestra búsqueda no identificó ningún estudio nuevo.

Un estudio fundamental fue un estudio doble ciego controlado con placebo que evaluó dos dosis diferentes en un 3

régimen de tratamiento semanal. Los datos se presentaron en español en la revista española de estética Estorológica Dolor en 2010, y los resultados de este ensayo, así como un análisis adicional de NNT, se discutieron más en el Congreso Nacional Italiano de Anestesiología, el SIAARTI, en 2011 por Keppel Hesselink Como estos datos clínicos son una parte clave de la evidencia clínica de PEA en los síndromes de compresión nerviosa, comenzaremos a presentar y discutir estos datos con más detalle.

Resultados de un ensayo crucial, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con PEA

En este ensayo fundamental, se compararon dos dosis diferentes de PEA con placebo, 300 y 600 mg diarios. Seiscientos treinta y seis pacientes que sufren dolor debido a la compresión radicular del nervio ciático,

Se incluyeron entre 18 y 75 años con una puntuación de dolor ≥5 en la escala analógica visual (EAV). A todos los pacientes se les permitió continuar con sus tratamientos habituales. El punto final primario fue la puntuación VAS para la intensidad del dolor y un punto final secundario fue el cuestionario de discapacidad RolandMorris (RDQ) para evaluar la calidad de vida. El período de tratamiento fue de 3 semanas.

En el seguimiento final en el día 21, todos los pacientes sometidos se sometieron a una investigación clínica, pruebas de laboratorio, evaluación de la intensidad del dolor y evaluación de la calidad de vida con el RDQ. Los pacientes y el médico emitieron un juicio subjetivo sobre la eficacia del tratamiento. Esta evaluación se realizó utilizando una escala de 4 puntos, con las siguientes descripciones: excelente, buena, algo y sin eficacia, respectivamente. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron mediante una investigación física completa, y se realizaron pruebas hematológicas, bioquímicas y de orina estándar al inicio y al final del período de tratamiento.

La evaluación previa / posterior se realizó con el VAS y el RDQ entre la línea de base y el día 21, utilizando el análisis de varianza de acuerdo con el método de intención de la última observación realizada. La prueba de Scheffé se usó para las comparaciones múltiples entre grupos, y la prueba cuadriculada se usó para analizar la evaluación subjetiva, considerando P <0.05 como="" estadísticamente="">

Resultados del estudio: 636 pacientes ingresaron al estudio: 336 hombres (52.8%) y 300 mujeres (47.2%), entre 19 y 72 años (promedio 42.8 ± 11.2 años). Todos los grupos de tratamiento fueron homogéneos con respecto a la edad, el sexo, la altura, el peso, los diagnósticos y la gravedad del dolor. Ninguno de los abandonos se debió a eventos adversos, aunque principalmente debido a la ausencia de eficacia.

Al final del período de tratamiento, la reducción del dolor fue significativamente diferente entre los tres.

grupos (P <> La dosis alta de PEA fue significativamente más efectiva en comparación con la dosis baja (P <0.05); mientras="" que="" ambas="" dosis="" de="" pea="" fueron="" significativamente="" más="" efectivas="" que="" el="" placebo="" (p=""><> La disminución media en el VAS fue mayor en el grupo de dosis alta: una reducción de 7.1 a 2.1, que es más del 50% de reducción del dolor; esto se considera en general como una respuesta clínica robusta. En el grupo placebo, el puntaje VAS del dolor disminuyó de 6.6 a 4.6 (Tabla 1).

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Tabla 1 Valores de puntuación promedio ± DE obtenidos para VAS y RDQ en T0 y T21 Nota: * Comparación entre grupos, calculada con la prueba de Scheffe. Abreviaturas: SD, desviación estándar; VAS, escala analógica visual; RDQ, cuestionario de discapacidad de Roland Morris.

El cambio en la calidad de vida medido con el RDQ difirió entre los grupos (P <> Nuevamente, la mejora fue significativamente mayor en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo de dosis baja y placebo. La mejora en ambos brazos de tratamiento activo fue superior al placebo (P <>

En un análisis post hoc separado (no definido por protocolo), se estableció el NNT para alcanzar una reducción del dolor del 50% en comparación con el valor inicial. En la Figura 1, el NNT para la semana 2 y 3 para ambos brazos de dosis son

representado.

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Figura 1 NNT de PEA para alcanzar el 50% de reducción del dolor.

Abreviaturas: PEA, palmitoiletanolamida; VAS, escala analógica visual; NNT, número necesario para tratar; semana, semana. El NNT para el grupo de 300 mg de PEA fue de 6,5 y para el grupo de 600 mg de PEA fue de 1,5 después de 3 semanas de tratamiento. El NNT se calculó restando la tasa de respuesta al placebo de la respuesta de 600 mg de PEA. PEA, por lo tanto, puede considerarse como un analgésico potente en la tabla de clasificación de analgésicos neuropáticos.

Ensayos clínicos de PEA en diferentes síndromes de compresión nerviosa Canteri et al40 informaron los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 111 pacientes que sufrían dolor lumboscático, siguiendo el mismo protocolo que Guida et al.38 Se permitió a todos los pacientes que continuaran con sus estudios establecidos. medicación; 53 pacientes estaban libres de analgésicos. Después de 3 semanas hubo una disminución significativa del dolor en el que la dosis alta (600 mg de PEA / día) fue más efectiva (P <0.03) en="" comparación="" con="" el="" grupo="" de="" dosis="" baja="" y=""> El uso de coanalgésicos no cambió el resultado. No se informaron efectos secundarios relevantes o interacciones farmacológicas.

Gatti et al realizaron un estudio observacional con 610 pacientes que sufrían estados de dolor crónico, entre los cuales 331 pacientes sufrían de dolor ciático.41 Otros pacientes sufrían dolores artríticos (n = 54), neuralgia posherpética (n = 44), dolor neuropático diabético (n = 32), dolor después de una cirugía fallida de espalda (n = 76), dolor oncológico (n = 22) y estados de dolor mixto (n = 51). La EVA media fue de 6.5 al inicio del estudio. Los pacientes recibieron 600 mg, dos veces al día durante 3 semanas, seguidos de una dosis diaria única durante 4 semanas. PEA se agregó a las terapias analgésicas establecidas, o como terapia única. En total, 46 pacientes abandonaron (7,5%). La PEA disminuyó el dolor medio en la EVA de 6.4 ± 1.4 a 2.5 ± 1.3 en los pacientes que completaron el estudio. En pacientes sin analgésicos concomitantes, la PEA fue igualmente eficaz para reducir el dolor crónico. No se observaron efectos secundarios relevantes ni interacciones farmacológicas.

Desio informó los efectos de la PEA en un estudio abierto en 20 personas que no respondieron a analgésicos previos.

farmacoterapia con dolor ciático, lumbalgia, hernia y estenosis vertebral. El régimen de tratamiento de 30 días fue de oxicodona 5 mg una vez al día durante los primeros 5 días; donde después de 5 mg dos veces al día; junto con PEA 600 mg dos veces al día. Esto dio como resultado una disminución del dolor del VAS medio 7.2 a VAS 2.5 en el día 30 (P <> No se informaron efectos secundarios relevantes ni interacciones farmacológicas.

Palomba et al describieron los efectos de la PEA en 81 pacientes con dolor lumbar neuropático en un estudio de comparación de grupo abierto. Un grupo (n = 41) recibió PEA además de analgésicos estándar (pregabalina, gabapentina, amitriptilina, duloxetina) y el otro grupo (n = 40) recibió solo analgésicos estándar. Durante los primeros 21 días, el grupo de PEA recibió 600 mg de PEA dos veces al día, luego 600 mg de PEA una vez al día. En el punto final, después de 51 días de tratamiento, los pacientes tratados con PEA tuvieron menos dolor en comparación con los pacientes de atención estándar (P <0.05); no="" se="" observaron="" efectos="" secundarios="" o="" interacciones="">

Domenguez et al dividieron al azar a 85 pacientes que sufrían de dolor lumboscático en dos grupos, atención habitual y PEA 300 mg dos veces al día o atención habitual.44 El grupo de atención habitual sin PEA tuvo una reducción significativa del dolor de 2.69 en comparación con el valor inicial (P> 0.05) , y el grupo de PEA tuvo una reducción del dolor de 3.85 en comparación con el valor inicial (P> 0.05). No se reportaron efectos secundarios.

Assini et al investigaron el efecto de 1.200 mg de PEA / día en pacientes diabéticos con síndrome del túnel carpiano (n = 25) y compararon el efecto con un grupo de control (n = 25).

Resultados: diferencia significativa en la reducción del dolor en el punto final entre el tratamiento con PEA y el grupo control (P <> Todos los parámetros neurofisiológicos mejoraron. No se reportaron efectos secundarios.

Congliaro y cols. Trataron a 26 pacientes con síndrome del túnel carpiano en un estudio controlado grupal de pacientes

con síndrome del túnel carpiano, con claras anomalías neurofisiológicas y dolor. El estudio tuvo tres brazos: control (atención estándar), PEA 600 mg / día, PEA 1,200 mg / día durante 30 días. Esto dio como resultado una mejora significativa en los parámetros neurofisiológicos, como la latencia motora distal después del tratamiento con PEA, y la dosis más alta fue más efectiva. No se reportaron efectos secundarios.

En la Tabla 2 hemos resumido el número de pacientes ingresados en estos ensayos clínicos.

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Tabla 2 Ocho ensayos clínicos de PEA en síndromes de compresión nerviosa, en un total de 1,366 pacientes

Abreviatura: PEA, palmitoiletanolamida.


Conclusión

PEA se ha probado en una variedad de modelos animales para la compresión nerviosa y se ha evaluado en ocho ensayos clínicos diferentes en total, en 1,366 pacientes con síndromes de compresión nerviosa. Tanto los resultados preclínicos como los clínicos apuntan en la misma dirección: la PEA actúa como un compuesto analgésico seguro en la compresión nerviosa. Su perfil de seguridad y eficacia respalda el uso clínico de PEA en síndromes de compresión como el dolor ciático y el síndrome del túnel carpiano. PEA es fácil de administrar. El NNT de PEA para que el dolor ciático alcance el 50% de reducción del dolor es 1.5 y el número necesario para dañar es al menos de cientos, pero por el momento no es calculable debido a la ausencia de efectos secundarios graves y problemáticos que conducen a abandonos en la clínica. juicios. Por lo tanto, el equilibrio riesgo-beneficio de la PEA favorece su inclusión en el arsenal terapéutico del dolor crónico. PEA puede administrarse tanto como analgésico independiente como como parte de un régimen de terapia multimodal.


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