Efecto del mononucleótido de nicotinamida sobre el déficit respiratorio mitocondrial cerebral en un modelo murino relevante para la enfermedad de Alzheimer-10

Las sirtuinas (SIRT 1-7) son histona desacetilasas de clase III y enzimas dependientes de NAD + [44]. La activación de SIRT1 ejerce principalmente acciones neuroprotectoras [1], por ejemplo, mediante la desacetilación de proteínas diana, incluida PGC-1α, que se demostró que es deficiente en el cerebro humano con AD [45]. La activación de PGC-1α da lugar a la biogénesis mitocondrial. En otro estudio en ratones APP / PS1 AD, la sobreexpresión de SIRT1 mejoró el comportamiento y redujo la Aβ [46]. En el presente estudio, los ratones AD-Tg habían aumentado significativamente la inmunorreactividad SIRT1 en comparación con los ratones no transgénicos (NTG) que el tratamiento con NMN redujo (Figura 4) potencialmente preservando los grupos NAD + generales para la energía mitocondrial funcional.

La energía mitocondrial en animales tratados con NMN también podría verse influenciada por la eficiencia dinámica y el equilibrio entre la fisión y la fusión. La fusión mitocondrial está regulada por las isoformas cortas y largas de la proteína Atrofia óptica 1 (Opa1), así como por las proteínas Mitofusina (Mfn1 y Mfn2). Las isoformas OPA1 largas y cortas son necesarias para la fusión. Hay una reducción en la fusión y un aumento en la fragmentación cuando las isoformas OPA1 largas se convierten en isoformas OPA1 solubles cortas [47]. Esto puede ser el resultado de una reducción en el potencial de membrana mitocondrial y puede conducir a la mitofagia y la muerte celular [47]. La fisión mitocondrial está regulada por la proteína Drp1 relacionada con Dynamin, específicamente por modificaciones postraduccionales de Drp1 [18]. Las mitocondrias redondas cortas ocurren más comúnmente con mitocondrias disfuncionales como resultado del tratamiento con una toxina o un agotamiento de ADNmt [48]. En este estudio, encontramos un aumento significativo en la inmunoreactividad de P616-DRP1 en las mitocondrias de ratón AD-Tg en comparación con los animales tratados con NTG y AD-Tg NMN. Esto indicaría que los ratones AD-Tg podrían tener más fisión y fragmentación de las mitocondrias que los ratones NTG. Además, NMN redujo la fisión en los ratones AD-Tg tratados revertiendo los niveles de P616-DRP1 a los de los animales NTG.

Para investigar más claramente la morfología mitocondrial, se examinaron secciones de hipocampo CA1 de ratones CaMK2a-mito / eYFP. Estos ratones biógenos se determinaron previamente para tener bioenergética mitocondrial funcional similar a la camada no transgénica [21]. Los ratones CaMK2a-mito / eYFP tratados con NMN tenían mitocondrias más largas y fragmentación reducida, mientras que los ratones tratados con vehículo tenían una mayor proporción de mitocondrias de forma esférica, lo que posiblemente indica más fisión. No hubo diferencias en el volumen mitocondrial total y las muestras tratadas con NMN tenían un poco menos de mitocondrias, lo que sugiere que el NMN reduce la fisión o aumenta la fusión. En conjunto, el tratamiento con NMN disminuyó la fisión (P616-DRP1, ratones AD) y la fragmentación reducida (ratones CaMK2a-mito / eYFP) lo que sugiere un cambio en la dinámica de la fisión a la fusión. Este cambio en la dinámica podría explicar la mejora de los déficits bioenergéticos mitocondriales en los ratones AD-Tg que reciben NMN.