Efecto del mononucleótido de nicotinamida sobre el déficit respiratorio mitocondrial cerebral en un modelo murino relevante para la enfermedad de Alzheimer-8

La fosforilación de Drp1 alterada media la fragmentación mitocondrial en ratones AD-Tg

La morfología mitocondrial está modulada por un equilibrio dinámico entre la fragmentación (fisión) y la formación de estructuras tubulares alargadas (fusión) (revisado en [29,30]. Por lo tanto, se examinó la inmunoreactividad de la proteína de fusión y fusión en mitocondrias aisladas de ratones NTG y AD-Tg encima de eso se les dio NMN o vehículo

La proteína 1 relacionada con la dinamina (DRP1) con la proteína de fisión mitocondrial 1 (Fis1) controla la fragmentación mitocondrial. Cuando se evaluó la inmunorreactividad DRP1 en mitocondrias cerebrales aisladas, hubo una tendencia hacia un aumento en la inmunorreactividad DRP1 en ratones AD-Tg en comparación con animales NTG (p = 0.072) que no se modificó en la cohorte tratada con NMN (Figura 7A, B ) Cuando DRP1 se fosforila en un residuo de serina específico (Ser616, P616-DRP1), se produce la estabilización de la membrana externa del DRP1 citoplasmático [31]. Hubo un aumento significativo (p <0.05) en="" la="" inmunoreactividad="" de="" p616-drp1="" en="" mitocondrias="" aisladas="" de="" ratones="" ad-tg="" en="" comparación="" con="" animales="" ntg="" (figura="" 7a,=""> Los ratones AD-Tg tratados con NMN tuvieron una inmunorreactividad P616-DRP1 significativamente disminuida (p <0.05) en="" comparación="" con="" los="" animales="" tratados="" con="" vehículo=""> (Figura 7A, C). No hubo diferencias significativas en la inmunorreactividad mitocondrial P616-DRP1 entre animales NTG y ratones AD-Tg tratados con NMN (Figura 7A, C).

La inmunorreactividad de OPA1 y MFN2 se altera diferencialmente en ratones AD-Tg

Luego examinamos la inmunoreactividad en estas muestras para mitofusina 2 (MFN2) y proteína de atrofia óptica (OPA1), ambas asociadas con la mediación de la fusión mitocondrial.

La atrofia óptica 1 (OPA1) es una GTPasa relacionada con la dinamina que reside en la membrana mitocondrial interna (IMM) que promueve la regulación de la fusión mitocondrial [32]. OPA1 como complejo oligomérico en mitocondrias sanas mantiene la integridad de las crestas. El complejo oligomérico comprende un heterotrímero formado por IMM integral (forma larga ~ 100 kD; OPA1-L) e intermembrana soluble

espacio (IMS, forma corta ~ 80 kD; OPA1-S) formas de OPA1. Hubo un aumento significativo (p <> en la inmunorreactividad de OPA1-L en ratones AD-Tg en comparación con los animales NTG y los ratones AD-Tg que recibieron NMN (Figura 7A, D). No hubo diferencias significativas en la inmunoreactividad de OPA1-L entre los ratones NTG y AD-Tg que recibieron NMN (Figura 7A, D). No hubo diferencias significativas en la inmunoreactividad entre los grupos para la forma OPA1-S (Figura 7A, E).

La mitofusina 2 (MFN2) también es una GTPasa involucrada en la fusión de la membrana externa mitocondrial (OMM).

No hubo diferencias significativas en los niveles de MFN2 entre los grupos (Figura 7A, F). Tomados en conjunto, estos datos demuestran que los ratones AD-Tg han aumentado la fragmentación mitocondrial en comparación con los animales NTG y también se produce una fusión mitocondrial que se mejora en los ratones transgénicos que reciben NMN exógeno.

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