Efecto del mononucleótido de nicotinamida sobre el déficit respiratorio mitocondrial cerebral en un modelo murino relevante para la enfermedad de Alzheimer-9

La enfermedad de Alzheimer, junto con otras enfermedades neurodegenerativas, tiene una patología multifactorial compleja con déficits mitocondriales conocidos. Este estudio es el primero en examinar directamente la mejora del catabolismo de NAD + y los cambios en la dinámica morfológica mitocondrial en el cerebro del ratón con AD utilizando el mononucleótido de nicotinamida precursor inmediato (NMN) como un posible compuesto terapéutico. A los tres meses, el modelo de ratón APP (swe) / PS1 (ΔE9) (AD-Tg) quimérico AD bien estudiado tiene déficits en la tasa de consumo de oxígeno mitocondrial (OCR) [14] que preceden al depósito de amiloide y la formación de placa en el cerebro [33]. En el presente estudio, deficiencias

en OCR se revirtieron con éxito usando el mismo modelo de AD murino administrado NMN. Además, NMN redujo los niveles de APP mutante de longitud completa en los ratones AD-Tg. Además, se examinaron los efectos de NMN sobre la morfología mitocondrial normal usando ratones que poseen proteínas fluorescentes dirigidas a mitocondrias neuronales (CaMK2a-mito / eYFP) y demuestran el alargamiento mitocondrial y la fragmentación disminuida en animales tratados con NMN.

Se ha demostrado que la administración de nicotinamida (NAM) cruza la barrera hematoencefálica y se convierte en NAD +, aumentando así los niveles celulares de NAD + en el cerebro [34]. Además, se ha demostrado que el NMN está altamente enriquecido en las mitocondrias mediante estudios de fraccionamiento subcelular que sugieren la síntesis intramitocondrial de NAD + [35] y puede inhibir la glucohidrolasa CD38 NAD +

actividad [27,36]. Varios estudios de modelo de enfermedad / lesión han utilizado previamente NMN como un agente terapéutico para mejorar las deficiencias de NAD +.

Yoshino y col. [37] revirtió los déficits de NAD + en un modelo de ratón diabético con inyecciones intraperitoneales (IP) de NMN (500 mg / kg de peso corporal / día durante 7 días) una dosis total más alta en comparación con el presente estudio. En un estudio separado, los niveles de NAD + aumentaron dentro de los 30 minutos posteriores a la administración de NMN (IP, 500 mg / kg de peso corporal) directamente después de la isquemia y la reperfusión en ratones

corazón [9]. Además, NMN evitó disminuciones en NAD + si se inyecta 30 minutos antes del insulto [9]. En un modelo de cultivo celular de la enfermedad de Parkinson que consiste en células PC12 tratadas con rotenona, la intervención NMN redujo la apoptosis y restableció los niveles intracelulares de NAD + y ATP [11]. En el presente estudio, utilizamos la administración temprana de dosis bajas de NMN a partir de los dos meses de edad para prevenir los déficits de OCR observados previamente en ratones AD-Tg de tres meses [14].

Los estudios de deficiencias de NAD + en diabetes, esteatosis hepática y envejecimiento han usado históricamente los suplementos de la vía de rescate NAD +: NAM o ácido nicotínico (NA) [38,39]. El ácido nicotínico puede unirse al receptor GPR109A, un receptor acoplado a la proteína G que se une a NA, lo que produce un enrojecimiento intenso como efecto secundario, lo que lo hace desfavorable para la mayoría de los pacientes [39]. Alternativamente, el ribosido de nicotinamida (NR) y NMN no se unen al receptor GPR109A y se considera que tienen menos efectos secundarios desfavorables [39]. Varios estudios han analizado NAM y NR como posibles terapias para la enfermedad de Alzheimer, aunque ninguno ha usado NMN. Liu y col. [40] administraron NAM durante 8 meses en ratones con AD transgénicos triples, encontrando NAM redujo las patologías beta amiloide (Aβ) y tau, niveles elevados de NAD + cerebral, bioenergética cerebral mejorada y funcionalidad mitocondrial preservada . En un estudio separado, Green et al. [41] trataron ratones AD transgénicos triples de cuatro meses de edad durante 4 meses, descubriendo que el tratamiento con NAM disminuía los niveles de tau y mejoraba la cognición. De manera similar, cuando las neuronas adultas aisladas de ratones con AD transgénicos triples de 2 o 21 meses fueron tratados con NAM durante 15 horas, la capacidad de regeneración de NADH se restableció por completo [42]. En un modelo diferente de ratón con enfermedad AD, Gong et al. [43] trataron animales Tg2576 con NR desde los 5 a 6 meses de edad hasta los 10 a 11 meses de edad. Los ratones tratados con NR tenían niveles de NAD + en el cerebro elevados, coactivador gamma del receptor activado por proliferador de peroxisomas elevado 1-alfa (PGC-1α), Aβ reducido y enzima de escisión de APP del sitio Beta reducido (BACE1) [43]. Nuestro presente estudio es el primer informe que utiliza NMN en cualquier modelo de ratón AD, tratándolos temporalmente antes de la deposición de amiloide para centrarse en la bioenergética mitocondrial.