Efecto del mononucleótido de nicotinamida sobre el déficit respiratorio mitocondrial cerebral en un modelo murino relevante para la enfermedad de Alzheimer Efecto del mononucleótido de nicotinamida sobre el déficit respiratorio mitocondrial cerebral en un modelo murino relevante para la enfermedad de Alzheimer-1

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La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en los ancianos, y el envejecimiento es el factor de riesgo más importante [1]. La disfunción mitocondrial es un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas con anomalías morfológicas y funcionales que limitan la cadena de transporte de electrones y la producción de adenosina trifosfato (ATP) observada en la EA [2].

El dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) es un cofactor que es esencial para muchas reacciones biológicas en sus formas oxidadas (NAD +) o reducidas (NADH) [3]. NAD + y NADH median la transferencia de hidrógenos en reacciones metabólicas oxidativas y reductoras [4]. NAD + es esencial para muchas reacciones enzimáticas mitocondriales y un metabolismo bioenergético celular apropiado [5,6]. Los niveles de NAD + disminuyen naturalmente con el envejecimiento [4]. En condiciones normales, la pérdida de NAD + inhibe la respiración celular, lo que resulta en la pérdida de producción de ATP mitocondrial y potencialmente la muerte celular [5]. NAD + se usa como sustrato por varias enzimas dependientes de NAD +, incluyendo la poli (ADPribose) polimerasa 1 (PARP1), Sirtuin 1 (SIRT1) y ADPribosyl cyclase (CD38) [4,5,7,8].  

La prevención del agotamiento de NAD + y los déficits de energía celular podría ser un objetivo terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas y actuar como un mecanismo neuroprotector [7]. Cuatro vías pueden sintetizar NAD + en mamíferos. NAD + puede sintetizarse a partir de la vía de recuperación (vía primaria) utilizando nicotinamida, ácido nicotínico, nicotinamida ribosida o la vía de novo utilizando triptófano [9]. La nicotinamida fosforibosiltransferasa (Nampt) ayuda a transferir un fosforibosil

residuo de nicotinamida formando nicotinamida mononucleótido (NMN) [9]. NAD + consiste en NMN unido covalentemente a monofosfato de adenosina (AMP) [4]. La enzima NMN adeniltransferasa (NMNAT) convierte NMN en NAD + en un solo paso [4,9,10] haciendo de NMN un precursor clave con posibles implicaciones terapéuticas para niveles elevados de NAD + [11,12]. Además, NMN es más soluble que NAD + en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se absorbe más eficientemente a través de la membrana plasmática [9,13].

Recientemente hemos demostrado en el bien estudiado modelo de ratón APP quimérico AD (swe) / PS1 ( Δ E9), déficits en las tasas de consumo de oxígeno mitocondrial (OCR) tanto en el cerebro como en los músculos [14]. Estos déficits en OCR pueden haber resultado de la falta de NAD + suficiente debido al aumento del catabolismo. Por lo tanto, en el presente estudio probamos la hipótesis de que aumentar la disponibilidad de NAD + mediante la administración del precursor NMN revertiría las deficiencias mitocondriales de OCR en estos animales relevantes para la enfermedad AD. La respiración mitocondrial, la homeostasis del calcio y el transporte de orgánulos también han sido influenciados por la morfología mitocondrial [15,16].

La fusión de dos mitocondrias provoca una morfología alargada que puede desempeñar un papel protector en el sistema nervioso, mientras que la fisión permite una distribución adecuada de las mitocondrias y también se utiliza para eliminar los orgánulos dañados [17]. La dinámica mitocondrial es el equilibrio de fisión y fusión,

controlando la morfología, el número y la función de las mitocondrias [17-19]. Los cambios anormales en estas dinámicas se han relacionado con el envejecimiento y varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, AD, enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Parkinson (PD), esclerosis múltiple (MS) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA)). En estas enfermedades, la morfología mitocondrial tiende a cambiar hacia una mayor fragmentación, lo que indica un aumento de la fisión o una disminución de la fusión [19]. Para examinar los cambios en la morfología mitocondrial, se administraron NMN a ratones biógenos que poseían una proteína fluorescente dirigida a las mitocondrias neuronales (CaMK2a-mito / eYFP).

Demostramos la restauración de OCR en los ratones doble transgénicos con AD tratados con NMN (AD-Tg), lo que indica que los niveles de NAD + probablemente fueron limitantes. Para evaluar aún más la base de este efecto, medimos la inmunorreactividad de las proteínas SIRT1 y CD38 que consumen NAD + y determinamos

que cambian con la edad y también en función del tratamiento con NMN. Además, encontramos un cambio en la dinámica de las proteínas de fisión a fusión en los ratones tratados con NMN. Este es el primer estudio que examina directamente la mejora del catabolismo de NAD + y los cambios en la dinámica morfológica mitocondrial en el cerebro del ratón con AD utilizando el NMN precursor inmediato como un posible compuesto terapéutico.