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La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en los ancianos, y el envejecimiento es el factor de riesgo más importante [1]. La disfunción mitocondrial es un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas con anomalías morfológicas y funcionales que limitan la cadena de transporte de electrones y la producción de adenosina trifosfato (ATP) observada en la EA [2].
El dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) es un cofactor que es esencial para muchas reacciones biológicas en sus formas oxidadas (NAD +) o reducidas (NADH) [3]. NAD + y NADH median la transferencia de hidrógenos en reacciones metabólicas oxidativas y reductoras [4]. NAD + es esencial para muchas reacciones enzimáticas mitocondriales y un metabolismo bioenergético celular apropiado [5,6]. Los niveles de NAD + disminuyen naturalmente con el envejecimiento [4]. En condiciones normales, la pérdida de NAD + inhibe la respiración celular, lo que resulta en la pérdida de producción de ATP mitocondrial y potencialmente la muerte celular [5]. NAD + se usa como sustrato por varias enzimas dependientes de NAD +, incluyendo la poli (ADPribose) polimerasa 1 (PARP1), Sirtuin 1 (SIRT1) y ADPribosyl cyclase (CD38) [4,5,7,8].
La prevención del agotamiento de NAD + y los déficits de energía celular podría ser un objetivo terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas y actuar como un mecanismo neuroprotector [7]. Cuatro vías pueden sintetizar NAD + en mamíferos. NAD + puede sintetizarse a partir de la vía de recuperación (vía primaria) utilizando nicotinamida, ácido nicotínico, nicotinamida ribosida o la vía de novo utilizando triptófano [9]. La nicotinamida fosforibosiltransferasa (Nampt) ayuda a transferir un fosforibosil
residuo de nicotinamida formando nicotinamida mononucleótido (NMN) [9]. NAD + consiste en NMN unido covalentemente a monofosfato de adenosina (AMP) [4]. La enzima NMN adeniltransferasa (NMNAT) convierte NMN en NAD + en un solo paso [4,9,10] haciendo de NMN un precursor clave con posibles implicaciones terapéuticas para niveles elevados de NAD + [11,12]. Además, NMN es más soluble que NAD + en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se absorbe más eficientemente a través de la membrana plasmática [9,13].
Recientemente hemos demostrado en el bien estudiado modelo de ratón APP quimérico AD (swe) / PS1 ( Δ E9), déficits en las tasas de consumo de oxígeno mitocondrial (OCR) tanto en el cerebro como en los músculos [14]. Estos déficits en OCR pueden haber resultado de la falta de NAD + suficiente debido al aumento del catabolismo. Por lo tanto, en el presente estudio probamos la hipótesis de que aumentar la disponibilidad de NAD + mediante la administración del precursor NMN revertiría las deficiencias mitocondriales de OCR en estos animales relevantes para la enfermedad AD. La respiración mitocondrial, la homeostasis del calcio y el transporte de orgánulos también han sido influenciados por la morfología mitocondrial [15,16].
La fusión de dos mitocondrias provoca una morfología alargada que puede desempeñar un papel protector en el sistema nervioso, mientras que la fisión permite una distribución adecuada de las mitocondrias y también se utiliza para eliminar los orgánulos dañados [17]. La dinámica mitocondrial es el equilibrio de fisión y fusión,
controlando la morfología, el número y la función de las mitocondrias [17-19]. Los cambios anormales en estas dinámicas se han relacionado con el envejecimiento y varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, AD, enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Parkinson (PD), esclerosis múltiple (MS) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA)). En estas enfermedades, la morfología mitocondrial tiende a cambiar hacia una mayor fragmentación, lo que indica un aumento de la fisión o una disminución de la fusión [19]. Para examinar los cambios en la morfología mitocondrial, se administraron NMN a ratones biógenos que poseían una proteína fluorescente dirigida a las mitocondrias neuronales (CaMK2a-mito / eYFP).
Demostramos la restauración de OCR en los ratones doble transgénicos con AD tratados con NMN (AD-Tg), lo que indica que los niveles de NAD + probablemente fueron limitantes. Para evaluar aún más la base de este efecto, medimos la inmunorreactividad de las proteínas SIRT1 y CD38 que consumen NAD + y determinamos
que cambian con la edad y también en función del tratamiento con NMN. Además, encontramos un cambio en la dinámica de las proteínas de fisión a fusión en los ratones tratados con NMN. Este es el primer estudio que examina directamente la mejora del catabolismo de NAD + y los cambios en la dinámica morfológica mitocondrial en el cerebro del ratón con AD utilizando el NMN precursor inmediato como un posible compuesto terapéutico.