Efecto del mononucleótido de nicotinamida sobre el déficit respiratorio mitocondrial cerebral en un modelo murino relevante para la enfermedad de Alzheimer-5

Resultados

Disminución de los niveles de proteína precursora amiloide humana (APP) mutante de longitud completa en el cerebro de ratones transgénicos tratados con NMN Se evaluaron los homogenatos de prosencéfalo para determinar la expresión de APP de longitud completa derivada de transgén en ambos transgénicos de APP (swe) / PS1 (ΔE9) (AD-Tg) ) y ratones no transgénicos (NTG) (3 meses). Hubo un aumento significativo (p <0.05) de="" los="" niveles="" de="" app="" de="" longitud="" completa="" mutante="" en="" los="" homogeneizados="" cerebrales="" de="" los="" ratones="" ad-tg="" independientemente="" del="" tratamiento="" en="" comparación="" con="" los="" compañeros="" de="" camada="" no=""> Hubo una disminución significativa (p ≤ 0.05) (38%) en los niveles de APP mutantes de longitud completa en homogeneizados cerebrales de ratones AD-Tg tratados con NMN en comparación con ratones tratados con vehículo AD-Tg (Figura 2).

El déficit de consumo de oxígeno en las mitocondrias cerebrales aisladas de ratones AD-Tg se revierte con el mononucleótido de nicotinamida (NMN). En un estudio anterior, determinamos que el OCR estimulado por ADP mitocondrial cerebral era significativamente deficiente en ratones AD-Tg machos de 3 meses de edad en comparación con sus compañeros de camada no transgénicos [14]. NAD + como cofactor para el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y las reacciones y deficiencias enzimáticas del Complejo I dan lugar a disfunción bioenergética.

El precursor de NAD + mononucleótido de nicotinamida (NMN) inhibe la degradación de NAD +, así como

potenciando su síntesis [27]. Por lo tanto, para examinar la posible relación entre la disfunción respiratoria mitocondrial y el catabolismo de NAD +, se administró a los ratones AD-Tg y no transgénicos (NTG) (2 meses) NMN o solución salina tamponada con fosfato (PBS, vehículo). Las mitocondrias no sinápticas se aislaron de los cerebros anteriores de ratones AD-Tg machos y hembras (3 meses) y sus compañeros de camada NTG. No hubo diferencias significativas en la OCR basal entre los ratones transgénicos y no transgénicos, independientemente del tratamiento con NMN (Figura 3, Basal). Sin embargo, después de la adición de ADP para iniciar la respiración del Estado 3, los ratones tratados con vehículo AD-Tg tuvieron un OCR significativamente más bajo (p <0.01) en="" comparación="" con="" los="" animales="" ntg="" (figura="" 3,="" adp)="" recapitulando="" nuestro="" estudio="" anterior=""> Los ratones tratados con vehículo AD-Tg fueron significativamente deficientes (p <0.01) en="" la="" respiración="" del="" estado="" 3="" en="" comparación="" con="" los="" ratones="" transgénicos="" que="" recibieron="" tratamiento="" con="" nmn="" (figura="" 3,=""> Curiosamente, los ratones tratados con AD-Tg NMN habían aumentado significativamente (p <0.01) ocr="" en="" comparación="" con="" los="" animales="" no="" transgénicos="" (figura="" 3,=""> Después de la adición de oligomicina que redujo la tasa de consumo de O2 a la de la respiración del Estado 4 °, no hubo diferencias significativas en la OCR entre los ratones transgénicos y no transgénicos, independientemente del grupo de tratamiento (Figura 3, Oligo). Aunque, después de la adición de FCCP para evaluar la OCR máxima, no hubo diferencias significativas entre el vehículo NTG y los ratones tratados con el vehículo AD-Tg, los ratones tratados con AD-Tg NMN habían aumentado significativamente (p <0.01) ocr="" en="" comparación="" con="" ambos="" transgénicos="" animales="" tratados="" con="" vehículo="" y="" no="" transgénicos="" (figura="" 3,="">