Efecto del mononucleótido de nicotinamida sobre los déficits respiratorios mitocondriales cerebrales en un modelo murino relevante para la enfermedad de Alzheimer

Abstracto

Antecedentes: la disfunción mitocondrial es un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), con anomalías morfológicas y funcionales que limitan la cadena de transporte de electrones y la producción de ATP. Un factor que contribuye a las anomalías mitocondriales es la pérdida de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), un cofactor importante en múltiples reacciones metabólicas. El agotamiento de los niveles mitocondriales y consecuentemente de NAD (H) celular por las glucohidrolasas de NAD activadas culmina en falla bioenergética y muerte celular. De Novo NAD + síntesis

del triptófano requiere una reacción enzimática de múltiples pasos. Por lo tanto, una estrategia alternativa para mantener los niveles celulares de NAD + es administrar precursores de NAD + que faciliten la generación a través de una vía de rescate. Administramos mononucleótido de nicotinamida (NMN), un precursor de NAD + para ratones APP (swe) / PS1 (ΔE9) dobles transgénicos (AD-Tg) para evaluar la mejora de los déficits respiratorios mitocondriales. Además de la función respiratoria mitocondrial, examinamos los niveles de APP mutante de longitud completa, sustratos dependientes de NAD + (SIRT1 y CD38) en homogeneizados y proteínas de fisión / fusión (DRP1, OPA1 y MFN2) en mitocondrias aisladas del cerebro. Para examinar los cambios en la morfología mitocondrial, se administraron NMN a ratones biógenos que poseían una proteína fluorescente dirigida a las mitocondrias neuronales (CaMK2a-mito / eYFP).