Adelmidrol, un análogo de palmitoiletanolamida, reduce la inflamación crónica en un modelo de granuloma-carragenina en ratas.

Resumen

Palmitoiletanolamida (PEA) y algunos de sus análogos han demostrado una gran eficacia en el tratamiento del dolor y la inflamación. Adelmidrol, la denominación común internacional (DCI) del derivado diamida del ácido azelaico, es uno de estos análogos. Se hipotetiza que los efectos antiinflamatorios y analgésicos de la PEA y el adelmidrol están mediados, al menos en parte, por la modulación descendente de los mastocitos.Los mediadores de mastocitos liberados en la etapa temprana del proceso inflamatorio conducen la reacción inflamatoria a la cronicidad, como ocurre en la formación de tejido granulomatoso inducida por X-carragenina. En el presente estudio, la elección de la prueba de adelmidrol depende de las propiedades fisicoquímicas del compuesto, es decir, la característica anfipática, que lo hace más fácilmente soluble que la PEA. En este estudio, investigamos el efecto de adelmidrol sobre la formación de granulomas inducida por el implante de esponja empapado en lambda-carragenina en ratas. Nuestros resultados muestran que la administración local del compuesto en estudio disminuye significativamente el peso y la neoangiogénesis en tejido granulomatoso. El efecto antiinflamatorio se debió a la modulación de la desgranulación de los mastocitos, como lo demuestra el análisis histológico y la inhibición de la liberación de varias enzimas proinflamatorias y proangiogénicas (p. Ej., INOS, quimasa y metaloproteinasa MMP-9), y mediadores (por ejemplo, óxido nítrico y TNF-alfa). Los resultados indican que el adelmidrol, administrado localmente, puede representar una herramienta terapéutica potencial para controlar la inflamación crónica.

Introducción

Adelmidrol es la denominación común internacional (DCI) de un derivado sintético del ácido azelaico, un ácido dicarboxílico saturado natural que se encuentra en algunos cereales integrales y en trazas en el cuerpo humano [1], sus niveles plasmáticos normalmente oscilan entre 20 y 80 ng / ml. Químicamente, ademidrol es la N, N'-bis (2-hidroxietil) no anediamida y es un compuesto anfifílico o anfipático, que posee propiedades tanto hidrofílicas como hidrofóbicas, que favorecen su solubilidad tanto en medio acuoso como orgánico. Las propiedades fisicoquímicas del compuesto lo hacen particularmente adecuado para la aplicación tópica y una emulsión de adelmidrol (2%) ha mostrado recientemente algún beneficio en un estudio piloto sobre dermatitis atópica leve [2]. Se ha demostrado que el efecto de adelmidrol depende, al menos en parte, del control de la activación de los mastocitos. Los análisis densitométricos y morfométricos de biopsias de piel de heridas experimentales de la piel mostraron que el tratamiento con adelmidrol condujo a un aumento de la densidad granular de los mastocitos, lo que sugiere una disminución de su desgranulación [3,4]. De acuerdo con la estructura química y el mecanismo de acción celular, adelmidrol, por lo tanto, pertenece a la familia de ALIAmidas (amidas antagonistas de lesiones locales de autacoides),i.e.amidas de ácidos grasos, cuyo supuesto mecanismo de acción es la modulación a la baja de la desgranulación de los mastocitos [57]. Se considera que la palmitoiletanolamida (PEA) es la molécula madre de ALIAmidas. La PEA está presente de forma natural tanto en tejidos animales como vegetales [8,9] y es capaz de mejorar los sistemas de señalización de cannabinoides y vainilloides [10], regulando negativamente las vías de degradación de los compuestos endocannabinoides y endovaniloides [11,12]. El mecanismo de acción exacto de la PEA aún no se conoce bien, aunque la PEA puede interactuar con el receptor α activado por el proliferador de peroxisomas, que parece estar involucrado en algunos de sus efectos antiinflamatorios [13] y con el receptor huérfano acoplado a proteína G GPR55 [14]. Los efectos antiinflamatorios y analgésicos de la PEA se han informado repetidamente [1519] y se cree que se debe, al menos en parte, a su capacidad para modular a la baja la activación de los mastocitos y la liberación del mediador de los mastocitos tantoin vitro[5,20,21] yen vivo[22,23]. Los mastocitos son células efectoras inmunes altamente especializadas que, según su contenido de gránulos, se pueden dividir en dos subpoblaciones: mastocitos mucosos presentes principalmente en la mucosa de los tractos respiratorio e intestinal, y mastocitos conectivos colocados preferentemente en piel [24]. Después de la activación dependiente de IgE inmunológica clásica o en respuesta a una variedad de estímulos [25], los mastocitos liberan sus mediadores almacenados y recién sintetizados, incluidas las citocinas (TNF-α), histamina y mediadores proinflamatorios y proangiogénicos como quimasa, colagenasa, óxido nítrico, IL-1 e IL-6 (para una revisión ver [26]). Los mastocitos ahora se consideran un actor principal en la promoción y perpetuación de la inflamación crónica de la piel [27] y recientemente se han definido como un "cuadro de distribución celular central de inflamación pruritogénica de la piel" [28]. Hemos demostrado que los mediadores de los mastocitos, liberados en la etapa temprana del proceso inflamatorio, juegan un papel fundamental en un modelo clásico de inflamación crónica, es decir, la formación de granulomas inducida por λ-carragenina [29]. De hecho, durante el granuloma, los mediadores vasoactivos derivados de los mastocitos desencadenan el proceso angiogénico esencial para el mantenimiento de la perfusión tisular y para mantener el tráfico celular [30]. Ambos estoslos eventos son estrictamente necesarios para el desarrollo del tejido granulomatoso cutáneo [31]. Sobre todos estos supuestos, el objetivo del presente estudio es evaluar el efecto del adelmidrol, que por su estructura química está predispuesto para el control de patologías dermatológicas, en un modelo de inflamación cutánea crónica sostenida por mastocitos, es decir, granuloma inducido por λ-carragenina- Implantes de esponja empapados.

Resultados

Efecto de adelmidrol sobre la formación de granulomas

El implante de esponjas empapadas en λ-carragenina en el lomo de las ratas provocó un aumento significativo de la formación de tejido granulomatoso alrededor de la esponja a las 96 horas.

(A) Efecto de adelmidrol sobre la formación de tejido granulomatoso inducida por λ-carragenina. Se administró adelmidrol en el momento de la implantación (t 0).

Efecto de adelmidrol sobre la infiltración de leucocitos

Adelmidrol (15, 30, 70 mg / ml) disminuyó de manera significativa y dependiente de la concentración la infiltración de leucocitos en el tejido granulomatoso.

Efecto de adelmidrol sobre marcadores proinflamatorios

Se evaluó el efecto de adelmidrol sobre dos de los marcadores proinflamatorios más estudiados. Adelmidrol (15, 30, 70 mg / ml) mostró una inhibición significativa y dependiente de la concentración de los niveles de proteína TNF-α (inhibición del 29, 61, 76%, respectivamente; P< 0,001)="" en="" comparación="" con="" la="" carragenina="">

Efecto del adelmidrol sobre la producción de nitrito

Adelmidrol redujo fuertemente el nitrito y el nitrato, metabolitos estables del óxido nítrico, evaluados ambos en homogeneizados de tejido granulomatoso en el momento del explante.

Efecto de adelmidrol en mastocitos

Los resultados son paralelos al análisis de Western blot para quimasa (Figura 4C) y MMP-9 (Figura 4D) expresión de proteínas que se encontró que era significativa y dependiente de la concentración reducida por adelmidrol.

Efecto de adelmidrol sobre la angiogénesis

Estudiamos el efecto del adelmidrol en la formación de vasos, evaluado tanto en contenido de hemoglobina (Hb) como en expresión de la proteína CD31, un marcador de células endoteliales.



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https://europepmc.org/article/pmc/pmc4496105